Прямое деление стареющих клеток называют. Причина старения клеток. Теломерная теория старения

В данном обзоре изложены механизмы репликативного старения соматических клеток млекопитающих, влияние старых клеток на окружающие ткани и организм человека, патологии, связанные с дисфункциями теломер.

Введение.

Клетки, вошедшие в состояние репликативного старения, характеризуются набором биологических маркеров. Наиболее очевидным маркером является арест клеточного цикла в G1 фазе. Арест клеточного цикла при репликативном старении - процесс необратимый в том смысле, что даже ростовые факторы не могут стимулировать клетки к делению. Старые клетки сохраняют метаболическую активность и могут оставаться жизнеспособными, по существу, бесконечно долго. Важным компонентом этой стабильности может служить устойчивость старых клеток к апоптозу .

Вдобавок к необратимому аресту клеточного роста старые клетки претерпевают характерные изменения в морфологии : становятся более крупными, плоскими и гранулированными. В литературе эти клетки часто характеризуют по экспрессии в них связанной со старением b-галактозидазы , активной при рН 6. Лизосомальная гидролаза -галактозидаза в норме активна при рН 4. Когда клетки в культуре входят в состояние репликативного старения, увеличивается количество клеток, в которых -галактозидаза активна при рН 6.

Не так давно учеными были обнаружены более специфические биологические маркеры для определения репликативного старения, которые можно разделить на несколько категорий. (1) Компоненты сигнальных путей, которые индуцируют и поддерживают состояние старения (например, индукция ингибиторов циклин-зависимых киназ р16 и р21); (2) маркеры генотоксического стресса (такие как, очаги повреждения ДНК и их колокализация с теломерами); (3) появление характерного типа факультативного гетерохроматина , ассоциированного со старением; (4) секреция определенных воспалительных цитокинов и факторов, модифицирующих ткань.

В классическом варианте термин <репликативное старение > применяется для описания необратимого ареста клеточного цикла, связанного с дисфункцией теломер , в частности с их укорочением. Однако в последнее время ученые все чаще используют этот термин в более широком смысле. А именно, применяют этот термин для описания стресс-индуцированного старения. Объясняется это тем, что определенные виды стрессов могут индуцировать дисфункциональность теломер, в том числе и их укорочение, что в свою очередь приводит к тем же механизмам, что и при классическом репликативном старении. В данном компасе будут описаны механизмы клеточного старения, связанного с дисфункциональностью теломер, то есть механизмы репликативного старения в классическом его варианте.

Теломеры - важнейшие элементы генома.

Теломеры - это специализированные концевые структуры хромосом , состоящие из ДНК и белков. Теломеры позволяют клеткам отличать концы хромосом от двойных разрывов ДНК . Открытые концы хромосом подвергаются деградации, рекомбинации или склеиванию за счет репарации ДНК . Деградация хромосом ведет к потере генетической информации и, если не предотвратить этот процесс, то к клеточной гибели. Рекомбинация может привести к перестройкам, либо к уменьшению, либо к увеличению длины теломер, что может преждевременно запустить или, наоборот, приостановить старение клетки. Склеивание теломер приводит к образованию дицентрических хромосом (хромосома с двумя центромерами), которые разрушаются в течение митоза, порождая дополнительные двуцепочечные разрывы ДНК и нестабильность генома в целом. Таким образом, без теломер генетическая информация может утрачиваться, претерпевать перестройки или становиться нестабильной.

Вследствие ряда процессов (например, повреждения ДНК, многократных делений клетки в отсутствии активной теломеразы , изменения белков, ассоциированных с теломерой) теломеры могут утрачиваться или становиться нефункциональными. В ответ на нефункциональные или поврежденные теломеры клетки могут умереть, состариться, что сопровождается арестом клеточного цикла, или приобрести ряд мутаций . Подобные эффекты, безусловно, могут вызвать сильные последствия для всего организма, особенно для сложных организмов, которые содержат как митотические, так и постмитотические клетки. Сейчас доподлинно известно, что нефункциональные теломеры могут способствовать развитию опухоли . Однако при развитии опухоли для того, чтобы выжить раковые клетки должны приобрести механизмы стабилизации и восстановления теломерной функции. С другой стороны, существуют доказательства того, что нефункциональные теломеры могут способствовать старению клеток и индуцировать развитие возрастных патологий, таких как сосудистые заболевания, слабое заживление ран и иммунологическое старение . Более того, в определенных тканях стабилизация теломер может, при некоторых условиях, предотвращать или замедлять развитие ассоциированных со старением процессов.

Состав и структура теломер. Теломерная ДНК.

Теломеры млекопитающих состоят из простой последовательности 5 -TTAGGG-3 , повторяющейся сотни и тысячи раз на каждом конце хромосомы. Большинство участков теломер являются двуцепочечными ДНК, но конец каждой теломеры представляет собой одноцепочечный 3 G-хвост . Этот хвост является субстратом для теломеразы, клеточной обратной транскриптазы , которая может добавлять теломерную ДНК к концу хромосомы. Структура теломеры защищает G- хвост от деградации и, в некоторой степени, от нерегулируемого удлинения теломеразой.

Длина TTAGGG участков варьирует от вида к виду. Например, человеческие теломеры имеют размер 10-15 kb (килобаз), а лабораторные мыши (Mus musculus) имеют теломеры более длинные (>30kb) и более гетерогенные. С другой стороны, теломеры родственного вида мышей (Mus spretus) немногим короче, чем у людей. Длина теломер также варьирует в разных соматических клетках одного организма.

Важна ли общая длина теломеры для ее функционирования? Сравнение продолжительности жизни разных видов жиовтных показало, что длина теломеры не оказывает большого влияния на старение клеток или организма. Так, Homo sapiens и Mus spretus имеют теломеры практически одинаковой длины, но при этом существенно отличаются по скорости развития опухолей и срокам наступления старения. Наоборот, лабораторные мыши Mus musculus имеют более длинные теломеры, чем их дикие сородичи Mus spretus, тем не менее, все эти виды имеют практически одинаковую продолжительность жизни. Вероятно, что теломерная функция скорее зависит от структуры в целом, чем исключительно от ее длины.

Было идентифицировано несколько белков, которые ассоциированы с теломерами млекопитающих. Они регулируют структуру и контролируют длину теломер. Некоторые связаны исключительно с теломерами, тогда как другие локализуются в других ядерных или клеточных компартментах .

У млекопитающих два белка, TRF1 и TRF2, напрямую и специфически связаны с двуцепочечной теломерной ДНК, а третий белок, POT1, специфически связан с одноцепочечным G-хвостом. TRF2 и POT1 особенно важны для стабилизации структуры теломеры и защиты концов хромосом от деградации и слипания. Два дополнительных ассоциированных с теломерой белка у млекопитающих, TIN2 и hRAP1 также специфически локализованы на теломере, но не напрямую, а за счет связывания с TRF1 и TRF2, соответственно. Эти белки вместе с TRF1 контролируют длину теломер. Они не действуют подобно теломеразе, а скорее регулируют теломерную структуру и, поэтому, способны открывать доступ теломеразе к G-хвосту. TRF1, hRAP1 и TIN2 также помогают стабилизировать структуру теломеры.

Две неклассических поли-АДФ рибоз-полимеразы (PARP), TANK1 и TANK2, ферменты, обычно ассоциированные с репарацией ДНК и сохранением стабильности хромосом, также взаимодействуют с TRF1. Их роль в сохранении структуры и функциональности теломер пока не до конца изучена.

Недавно было обнаружено, что несколько известных белков, участвующих в репарации ДНК, также локализуются вблизи теломер. Одним из примеров является Ku, компонент ДНК-зависимой протеин киназы (DNA-PK), связывающий концы ДНК, который важен для репарации двуцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов (NHEJ). Таким образом, DNA-PK, помимо ее роли в репарации ДНК, может играть роль в сохранении теломер. Эта идея подтверждается недавно полученными данными, показывающими, что DNA-PK совместно с TRF2 необходимы для специфичного процессинга теломер после их репликации в S фазе . Более того, комплекс RMN , важный для репарации ДНК, может функционировать вблизи теломеры. У млекопитающих этот комплекс связан с теломерами, по крайней мере, в течение S фазы.

Структура теломеры.

Недавно было показано, что концы теломер представляют собой большую петлю, наподобие лассо, которая называется t петлей. Теломерные t петли были выделены из мышей, людей и простейших, что свидетельствует об их эволюционно консервативной структуре. У мышей и людей размер t петли коррелирует с длиной теломеры, варьируя от 3 kb в нормальных человеческих лимфоцитах до 18 kb в мышиных клетках печени. Простейшие , напротив, имеют t петли меньшего (1 kb) размера, несмотря на длину теломер 10-20 kb.

Формирование теломерных t петель зависит от TRF2. Кроме этого, формирование и/или сохранение теломерных t петель стабилизируется за счет других ассоциированных с теломерой белков, особенно за счет TRF1 и TIN2. Каким же образом t петли защищают теломеры от деградации и склеивания и регулируют длину теломер? Известно, что G-хвост утоплен в теломерную двуцепочечную ДНК в месте соединения t петли и хвоста. Таким образом, t петля может обеспечивать структуру, которая лишена распознаваемых <концов> ДНК и поэтому не имеет сходства с двуцепочечными разрывами. Она также может защищать G-хвост от деградации и ограничивать доступ теломеразы к ее субстрату. Разрушение t петли приводит к клеточному ответу, который, по крайней мере, в некоторых случаях имеет сходство с клеточным ответом на двойные разрывы ДНК.

Молекулярные механизмы репликативного старения.

Теломеры укорачиваются с каждым циклом удвоения генома, то есть при каждом клеточном делении. Минимальная скорость укорочения теломер в человеческих клетках составляет 30-50 пар оснований на каждое деление. Прогрессивное укорочение теломер приводит, в конечном счете, к урезанию теломер до критической длины или вызывает изменения в структуре теломер, что приводит к потере теломер-связывающих белков и впоследствии к активации процесса старения. Подтверждением такой гипотезы может служить тот факт, что дополнительная экспрессия каталитической субъединицы теломеразы (TERT) может предотвращать укорочение теломер и отменять арест клеточного роста, опосредованный старением. Напротив, было обнаружено, что ингибирование теломеразы в иммортализованных клетках ограничивает их репликативный срок жизни. Однако большинство клеток не экспрессируют теломеразу и отвечают на дисфункцию теломер необратимым арестом клеточного цикла.

Механизмы, по которым распознаются укороченные теломеры и активируется программа старения, пока не до конца понятны. Было предложено несколько гипотез влияния укорочения теломер на старение, включая индукцию ответа на повреждения ДНК и активацию обычно молчащих <генов старения>, локализованных в субтеломерных участках.

Учеными были предприняты огромные усилия для того, чтобы объяснить молекулярные механизмы старения. Так, были идентифицированы гены, экспрессия которых изменяется при старении клеток. Однако до сих пор, не доказано являются ли эти изменения экспрессии генов причиной или следствием старения. Исследования молекулярных механизмов старения осложняются тем фактом, что старение не является уникальным клеточным процессом. Механизмы старения существенно отличаются у клеток, полученных из различных видов животных. Так, например, в отличие от человеческих фибробластов, мышиные фибробласты экспрессируют теломеразу и имеют очень длинные теломеры, однако после нескольких пассажей в культуре мышиные фибробласты начинают стареть, что не зависит от укорочения теломер и, возможно, опосредуется окислительным стрессом. Даже разные типы клеток, полученные из одного и того же животного, могут существенно различаться по механизмам старения. Человеческие фибробласты начинают стареть после ограниченного числа клеточных делений в культуре, а экспрессия теломеразы отменяет этот процесс. Напротив, человеческие эпителиальные клетки молочной железы быстро переходят в состояние ареста клеточного роста, которое не связано с укорочением теломер, но опосредуется активацией ингибитора циклин-зависимых киназ р16. Субпопуляция клеток с инактивированным р16 выходит из состояния ареста и продолжает делиться до наступления вторичного ареста клеточного роста, который на этот раз уже связан с укорочением теломер. Эти отличия являются отражением различий в экспрессии ряда генов в этих старых клетках, что говорит о том, что существует множество путей старения. Различные пути старения, тем не менее, сходятся на двух белках p53 и pRb.

Пути репликативного старения.

р53-р21 путь.

Исследования, в которых с использованием разных подходов подавлялась активность или экспрессия р53 , четко установили его специфическую роль в старении. Инактивация р53 способна задерживать, хотя и не отменять, репликативное старение в человеческих клетках. В старых клетках р53 мРНК и уровни белка по большому счету не изменяются, но р53 становится фосфорилированным и его активность, как транскрипционного фактора , повышается в процессе старения. Каким образом р53 активируется за счет укорочения теломер, пока остается неясным. Недавно полученные результаты свидетельствуют о том, что критически короткие теломеры, утратившие свою структуру и связь с регуляторными белками, индуцируют клеточный ответ, такой же, как индуцируется на повреждения ДНК, что приводит к активации ATM/ATR и Chk1/Chk2, которые, в свою очередь, приводят к фосфорилированию и активации р53.

Одной из мишеней р53 является ингибитор циклин-зависимых киназ, р21 . Экспрессия р21 повышается в процессе репликативного старения, и его активация зависит от сигналов, инициируемых укорочением теломер, поскольку экспрессия TERT блокирует эту активацию. Было обнаружено, что экспрессия р21 в течение репликативного старения регулируется по двум механизмам, р53-зависимому и р53-независимому. Гиперэкспрессия р21 индуцирует арест клеточного роста в некоторых клетках, тогда как делеция р21 может отсрочивать арест, связанный со старением. Совместно эти исследования говорят о том, что функции р53 в старении заключаются, по крайней мере, частично, в индукции р21.

р16-pRb путь.

Обнаружение маркеров, ассоциированных со старением, в местах развития возрастных патологий дает дополнительные основания предполагать о наличии связи между клеточным старением и старением организма. Несколькими группами исследователей были представлены доказательства присутствия старых эндотелиальных клеток в атеросклеротических бляшках . Изменения экспрессии генов в старых клетках являются факторами развития атеросклероза. Также была обнаружена связь между клеточным старением и другим возрастным заболеванием, остеоартрозом . Старые клетки обнаруживались в кластерах хондроцитов вблизи остеоартрического повреждения. В норме уровень обновления хондроцитов в хряще низок, но он увеличивается при развитии заболевания, что в свою очередь способствует изнашиванию теломер. Характерным заболеванием пожилых мужчин является доброкачественная гиперплазия простаты , которая характеризуется ростом зоны перехода простаты вследствие пролиферации эпителиальных и стромальных клеток. Интересно, что эта пролиферация происходит из-за наличия старых эпителиальных клеток, обнаруженных в этой области. Эти клетки секретируют цитокины ИЛ-1 и ИЛ-8, которые стимулируют секрецию стромальных факторов роста, что в свою очередь индуцирует пролиферацию нестарых эпителиальных клеток. Таким образом, присутствие старых клеток может способствовать прогрессированию соседних предраковых клеток и, следовательно, развитию рака в старых тканях.

С другой стороны, как было упомянуто выше, клеточное старение может защитить организм млекопитающих от опухоли. Однако если клеточное старение также способствует старению организма, вероятно, что это является примером эволюционно антагонистической плейотропии. Эта теория предполагает, что некоторые особенности, которые в процессе эволюции развивались, как защитные механизмы многоклеточных организмов, в частности млекопитающих, оптимальны для молодых организмов, но могут иметь вредное влияние на старые организмы. Арест клеточного цикла, связанный с клеточным старением, может быть той самой особенностью, которая подавляет развитие опухоли в молодых индивидуумах. Напротив, измененные функции старых клеток могут оказывать вредные воздействия на пожилые организмы. По-видимому, эти вредные эффекты также присутствуют и в молодых тканях, однако, в связи с тем, что количество старых клеток в организме молодых индивидуумов невелико, их вредные воздействия не являются системными. Когда организм стареет, старые клетки накапливаются. Возможно, что накопление этих клеток с измененными функциями и секреторным профилем, приводит к физиологическим изменениям и к нарушению целостности ткани и организма в целом.

Секреторный профиль старых клеток может нарушать микроокружение ткани, которое важно для подавления роста и пролиферации клеток с онкогенными мутациями. Таким образом, повреждения, теломерная дисфункция или ошибки в митогенной сигнализации могут приводить к накоплению старых клеток, но их влияние может становиться значимым и вредоносным только в более позднем возрасте, когда они накопятся в достаточном количестве. Поскольку с возрастом количество клеток с онкогенными мутациями увеличивается, то вероятность их встречи со старыми клетками повышается у пожилых людей. Если это случается, старые клетки создают микроокружение, которое способствует усиленной пролиферации и злокачественной трансформации мутантных клеток. Таким образом, несмотря на защиту от опухоли в молодых организмах, клеточное старение, индуцированное дисфункцией теломер, может способствовать прогрессированию опухоли у старых организмов.

Репликативное старение как основной механизм развития преждевременного старения организма.

Было показано, что некоторые заболевания человека связаны с неадекватным укорочением теломер. Хотя подобные патологии могут в некоторой степени варьировать в своем проявлении, все они приводят к преждевременному старению и ранней гибели организма. В настоящее время известны три синдрома, причиной которых являются мутации в генах, кодирующих голоферменты теломеразы: врожденный дискератоз , апластическая анемия , и некоторые случаи идиопатического легочного фиброза . Пациенты, страдающие врожденным дискератозом, обладают маленьким ростом, страдают от недоразвития половой системы и бесплодия, имеют дефекты кожи и гемопоэтической системы и обычно умирают от недостатка клеток костного мозга. Многие из этих патологий также развиваются у мышей, нокаутных по теломеразе. Совсем недавно обнаруженный синдром, идиопатический легочный фиброз, является гипертрофическим летальным заболеванием, связанным с прогрессивным образованием рубцов в легких, вследствие чего развивается легочная недостаточность.
Также было показано, что человеческие сегментарные прогероидные синдромы связаны с клеточным старением, а клетки, полученные из таких пациентов, обычно обладают ограниченной жизнеспособностью in vitro. Наиболее изученными являются синдром Вернера , или прогерия взрослых, и синдром Хатчинсона-Гилфорда , или прогерия детей. Синдром Вернера является аутосомальным рецессивным расстройством, причиной которого служат мутации в гене WRN, кодирующем хеликазы семейства RecQ, которые вовлечены в репарацию ДНК и транскрипцию. Пациенты с синдромом Вернера проявляют фенотип старых людей, для которого характерны поседение волос, плешивость, двусторонняя катаракта, диабет 2 типа, недоразвитие половой системы, остеопороз и атеросклероз; продолжительность жизни таких пациентов составляет в среднем не более 47 лет, причиной смерти обычно является развитие рака или заболевание сосудов. Синдром Хатчинсона-Гилфорда является аутосомальным доминантным расстройством, причиной которого служит мутация в гене LMNA, кодирующем ламин А/С, что приводит к экспрессии сплайсингового варианта прогерина. Пациенты, страдающие синдромом Хатчинсона-Гилфорда, также проявляют фенотип старых людей, включая очень маленький рост, характерные особенности старости на лице, утрату волос, липодистрофию, склеродермию, остеолиз и атеросклероз; гибель наступает в среднем в возрасте 12 лет, как результат инфаркта миокарда или инсульта. Хотя генетические дефекты при синдроме Вернера и синдроме Хатчинсона-Гилфорда различны, были представлены доказательства, что в обоих случаях усиленное клеточное старение связано с повышенной скоростью укорочения теломер.

Синдром Вернера

Заключение.

Более чем 45 лет назад были сделаны важнейшие открытия в понимании молекулярных механизмов старения клеток. Однако до сих пор остаются вопросы, на которые наука затрудняется ответить. Одним из основных вопросов по сей день является необходимость поиска биологических маркеров, с помощью которых можно было бы безошибочно отличить клетку, находящуюся в состоянии репликативного старения, от нормальной клетки в стадии покоя. Параметры, которые в настоящее время используются для этих целей весьма неспецифичные. Как было сказано выше, они включают необратимый арест клеточного роста, изменения в морфологии (уплощение, увеличение и гранулированность клеток), а также позитивное окрашивание на -галактозидазу, ассоциированную со старением, активную при рН6. Однако, что касается морфологических признаков, они весьма субъективны. Экспрессия же -галактозидазы, активной при рН6, возможна вследствие не только старения, но и других процессов, протекающих в клетке и ткани. Поэтому необходим однозначный и специфический маркер или маркеры, и до тех пор, пока не появится такой маркер, сложно будет корректно определить наличие и количество старых клеток in vivo. Благодаря недавно полученным результатам по оценке экспрессии генов, для ученых, изучающих старение, открылись новые возможности для того, чтобы идентифицировать и охарактеризовать специфические маркеры старения.

Изучение роли клеточного старения в многообразии возрастных патологий становится все более востребованной темой. Как обсуждалось выше, неоспоримые экспериментальные доказательства сейчас существуют и показывают связь между повышенной скоростью клеточного старения и усиленным старением организма. Степень, с которой клеточное старение способствует природной продолжительности жизни разных видов животных, сейчас остается неустановленной. Вероятно, что клеточное старение является одним из нескольких (или многих?) факторов, которые влияют или способствуют старению организма.

За исключением р53-р21 и р16-pRb путей, немного известно о компонентах генетических путей старения. Было идентифицировано множество генов, экспрессия которых изменяется в старых клетках, но остается неизвестным, являются ли эти изменения в генной экспрессии причиной или следствием процесса старения. Идентификация и характеристика новых генетических компонентов путей старения сможет обеспечить понимание молекулярных механизмов старения, а также предоставить необходимые инструменты для модулирования путей старения in vivo. Имея возможность манипулировать процессами старения in vivo, можно будет предотвращать или хотя бы замедлять развитие патологических состояний, связанных с возрастными изменениями организма.

8. Chen J.-H., Hales C.N., Ozanne S.E. "DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative?"

9. Campisi J. "Senescent cells, tumor suppression and organismal ageing: good citizens, bad neighbors".

10. Jeyapalan J.C., Sedivy J.M. "Cellular senescence and organismal aging".

11. Shay J.W., Wright W.E. "Senescence and immortalization: role of telomeres and telomerase".

Старение представляет собой сложный и разнообразный процесс, который по разному влияет на разных людей и даже разные органы. Большинство геронтологов (люди, которые изучают старение) считают, что старение является кумулятивным эффектом взаимодействия многих прижизненных факторов. Эти факторы включают наследственность, влияние окружающей среды, культурное влияние, диеты, физическую активность и отдыха, перенесенные заболевания и многие другие факторы.

Все жизненно важные органы начинают терять некоторые функции с возрастом. Возрастные изменения были обнаружены во всех клетках тела, тканях и органах, и эти изменения влияют на функционирование всех систем организма. Живая ткань состоит из клеток. Есть много различных типов клеток, но все они имеют одинаковую структуру. Ткани - это слои подобных клеток, которые выполняют определенную функцию. Различные виды групп тканей сформированы в органы.

Как стареет организм человека

Существуют четыре основных типа тканей:

Соединительная ткань , она поддерживает другие ткани и связывает их вместе. Она включает в себя кости, кровь и лимфатические ткани в дополнение к тканям, которые дают поддержку и структуру кожи и внутренних органов.

Эпителиальная ткань обеспечивает покрытие на более глубоких слоях тела. Кожа и поверхность различных проходов внутри тела из эпителиальной ткани.

Мышечная ткань состоит из трех типов тканей:

Поперечнополосатых мышц, таких как те, которые движут скелет.

Гладкие мышцы, такие как мышцы, которые окружают желудок и другие внутренние органы.

Сердечная мышца, которая составляет большую часть сердечной.

Нервные ткани состоят из нервных клеток (нейронов) и используется для передачи сообщений от различных частей тела. Мозг состоит из нервной ткани.

Клетки являются основными строительными блоками тканей. Все клетки испытывают изменения с возрастом. Они становятся крупнее и в меньшей степени способны к делению и размножению. Среди других изменений, увеличение пигментов и жирных кислот внутри клетки (липидов). Многие клетки теряют способность выполнять свои функции, или они начинают функционировать неправильно.

С возрастом отходы накапливаются в тканях. Жирные коричневый пигмент липофусцин собирается во многих тканях, как и другие жирные вещества.

Соединительная ткань претерпевает изменения, становится все более жесткой. Это делает органы, кровеносные сосуды, дыхательные пути менее эластичными. Изменения клеточных мембран так же происходят, поэтому многие ткани имеют проблемы с получением кислорода и питательных веществ, избавлением от углекислого газа и отходов.

Многие ткани теряют массу. Этот процесс называется атрофией. Некоторые ткани становятся узловыми или более жесткими.

Наиболее значительные изменения происходят сердце, легких и почках. Эти изменения появляются медленно и на протяжении длительного периода времени. Когда органы работают на пределе своих возможностей, он не может увеличить свои функции. Внезапная сердечная недостаточность или другие проблемы могут развиваться, когда организм работает сложнее, чем обычно.

Факторы, создающие дополнительную нагрузку на организм:

Некоторые лекарства

• Значительные изменения в жизни

Внезапное изменение в деятельности

Подъем на большую высоту

С осторожностью нужно принимать различные лекарственные препараты в зрелом возрасте , т.к. велик риск получения побочных эффектов от их применения со стороны других органов.

Побочные эффекты лечения могут имитировать симптомы многих заболеваний, поэтому легко ошибиться реакцией препарата на болезнь . Некоторые препараты имеют совершенно разные побочные эффекты у пожилых, чем у молодых людей.

Теория старения клеток

Никто не знает, как и почему люди меняются, как они становятся старше. Некоторые теории утверждают, что старение связано с накопленной травмой от ультрафиолетового излучения, износом организма, с побочным действием продуктов обмена веществ, и так далее. Другие теории старения организма предполагают генетически контролируемый процесс. Тем не менее, ни одна теория не объясняет достаточно убедительно изменения, происходящие в процессе старения.

Старение представляет собой сложный и разнообразный процесс, который по разному влияет на разных людей и даже разные органы. Большинство геронтологов (люди, которые изучают старение) считают, что старение является кумулятивным эффектом взаимодействия многих прижизненных факторов . Эти факторы включают наследственность, влияние окружающей среды, культурное влияние, диеты, физическую активность и отдыха, перенесенные заболевания и многие другие факторы.

В отличие от изменений в подростковом возрасте, которые предсказуемы с точностью до нескольких лет, каждый человек в возрасте стареет по-своему. Некоторые системы начинают стареть уже в 30 лет. Другие процессы старения происходят намного позже. Хотя некоторые изменения, как правило, происходят с возрастом, они происходят с разной скоростью и в разной степени. Не существует надежного способа предсказать, в частности, как вы будете меняться с возрастом.

Атрофия

Клетки сокращаются. Если достаточное количество клеток уменьшаются в размерах, это свидетельствует об атрофии органа. Это часто является нормальным возрастным изменением, которое может произойти в любой ткани. Это наиболее распространено в скелетных мышцах, сердце, мозге, и вторичных половых органах (например, груди).

Причина атрофии неизвестна, но вероятны следующие причин: снижение нагрузки, уменьшение кровоснабжения и питания клеток, а также снижение стимуляции нервов и гормонов.

Гипертрофия

Клетки увеличиваются. Это увеличение размера связано с увеличением клеточных белков , таких как клеточная стенка и внутренние структуры клетки, а не увеличение жидкости клетки.

Когда некоторые клетки атрофируются, другие могут гипертрофироваться в попытке компенсировать потери клеточной массы.

Гиперплазия

Число клеток увеличивается. Существует увеличение скорости деления клеток.

Гиперплазия обычно происходит в попытке компенсировать потерю клеток. Это позволяет некоторым органам и тканям сохранять способность регенерации, в том числе кожи, слизистой оболочки кишечника, печени и костного мозга. Печень особенно хорошо регенерируется. Она может заменить до 70% от ее структуры в течение 2 недель после травмы.

Другие ткани имеют ограниченную способность к регенерации , например кости, хрящи и гладких мышц (например, мышцы вокруг кишечника).

Существуют ткани, которые редко или вообще не восстанавливаются , среди них нервы, скелетные мышцы, сердечная мышца, и хрусталик глаза. При повреждении эти ткани заменяются рубцовой тканью.

Дисплазия

Размеры, формы или организация зрелых клеток становится ненормальной. Это также называется атипичной гиперплазией. Дисплазия является довольно распространенной в клетках шейки матки и слизистой оболочки дыхательных путей.

Неоплазия

Образование опухолей, таких как раковые (злокачественные) или доброкачественные (доброкачественное ). Опухолевые клетки часто воспроизводятся очень быстро. Они могут иметь необычные формы и нарушенные функции.опубликовано .

Если у вас возникли вопросы, задайте их

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление - мы вместе изменяем мир! © econet

Амитоз иногда ещё называют простым делением.

Определение 1

Амитоз – прямое деление клетки путём перетяжки или инвагинации. При амитозе не происходит конденсация хромосом и не образуется аппарат деления.

Амитоз не обеспечивает равномерного распределения хромосом между дочерними клетками.

Обычно амитоз свойствен стареющим клеткам.

Во время амитоза ядро клетки сохраняет строение интерфазного ядра, а сложной перестройки всей клетки, спирализации хромосом, как во время митоза, не происходит.

Нет никаких доказательств равномерного распределения ДНК между двумя клетками при амитотическом делении, потому считают, что ДНК при таком делении может распределятся между двумя клетками неравномерно.

Амитоз встречается в природе достаточно редко, в основном у одноклеточных организмов и у некоторых клеток многоклеточных животных и растений.

Типы амитоза

Различают несколько форм амитоза:

• равномерный , когда образуются два равных ядра;
• неравномерный – образуются неодинаковые ядра;
• фрагментация - ядро распадается на множество мелких ядер, одинаковой или нет величины.

Первые два типа деления вызывают образование двух клеток из одной.

В клетках хряща, рыхлой соединительной и некоторых других тканях происходит деление ядрышек с последующим делением ядра путём перетяжки. У двухъядерной клетки появляется кольцевая перетяжка цитоплазмы, которая при углублении вызывает полное деление клетки на две.

В процессе амитоза в ядре происходит деление ядрышек с последующим делением ядра перетяжкой, цитоплазма так же делится перетяжкой.

Амитоз-фрагментация вызывает образование многоядерных клеток.

В некоторых клетках эпителия, печени наблюдается процесс деления ядрышек в ядре, после чего всё ядро перешнуровывается кольцевой перетяжкой. Процесс этот заканчивается образованием двух ядер. Такая двухъядерная или многоядерная клетка уже не делится митотически, через некоторое время она стареет или гибнет.

Замечание 1

Таким образом, амитоз – это деление, которое происходит без спирализации хромосом и без образования веретена деления. Так же неизвестно синтезируется ли перед началом амитоза синтез ДНК и как происходит распределение ДНК между дочерними ядрами. Происходит ли предыдущий синтез ДНК перед началом амитоза и как она распределяется между дочерними ядрами – неизвестно. При делении определённых клеток иногда митоз чередуется с амитозом.

Биологическое значение амитоза

Некоторые учёные считают этот способ деления клеток примитивным, другие относят его к вторичным явлениям.

Амитоз по сравнению с митозом встречается значительно реже у многоклеточных организмов и может быть отнесён к неполноценному способу деления клеток, утративших способность к делению.

Биологическое значение процессов амитотического деления:

• процессы, обеспечивающие равномерное распределение материала каждой хромосомы между двумя клетками, отсутствуют;
• образование многоядерных клеток или увеличение количества клеток.

Определение 2

Амитоз – это своеобразный тип деления, который иногда можно наблюдать при нормальной жизнедеятельности клетки, а в большинстве случаев, когда функции нарушаются: влияние излучения или действие других вредных факторов.

Амитоз свойствен высокодифференцированным клеткам. В сравнении с митозом он встречается реже и играет второстепенную роль в клеточном делении большинства живых организмов.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Уже более 50 лет прошло с тех пор, как на культуре фибробластов доказан феномен старения клеток, но существование старых клеток в организме долгое время подвергалось сомнению. Не было доказательств, что старение отдельных клеток играет важную роль в старении всего организма . В последние годы были открыты молекулярные механизмы старения клеток, их связь с онкологическими заболеваниями и воспалением. По современным представлениям, воспаление играет ведущую роль в генезе практически всех возраст-зависимых заболеваний, которые в конечном итоге приводят организм к смертельному исходу. Оказалось, что старые клетки, с одной стороны, выступают в качестве супрессоров опухолей (поскольку необратимо перестают делиться сами и снижают риск трансформации окружающих клеток), а с другой - специфический метаболизм старых клеток может вызывать воспаление и перерождение соседних предраковых клеток в злокачественные. В настоящее время проходят клинические испытания лекарственных препаратов, избирательно элиминирующих старые клетки в органах и тканях, тем самым предотвращая дегенеративные изменения органов и рак.

В организме человека присутствует примерно 300 типов клеток, и все они делятся на две большие группы: одни могут делиться и размножаться (то есть, они митотически компетентны ), а другие - постмитотические - не делятся: это достигшие крайней стадии дифференцировки нейроны, кардиомиоциты, зернистые лейкоциты и другие.

В нашем организме существуют обновляющиеся ткани, в которых есть пул постоянно делящихся клеток, которые заменяют отработанные или погибающие клетки. Такие клетки есть в криптах кишечника, в базальном слое эпителия кожи, в костном мозге (кроветворные клетки). Обновление клеток может происходить довольно интенсивно: так, клетки соединительной ткани в поджелудочной железе заменяются каждые 24 часа, клетки слизистой желудка - каждые три дня, лейкоциты - каждые 10 дней, клетки кожи - каждые шесть недель, примерно 70 г пролиферирующих клеток тонкого кишечника удаляется из организма ежедневно .

Стволовые клетки, существующие практически во всех органах и тканях, способны делиться неограниченно. Регенерация тканей происходит за счет пролиферации стволовых клеток, которые могут не только делиться, но и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой происходит. Стволовые клетки есть в миокарде, в головном мозге (в гипокампе и в обонятельных луковицах) и в других тканях. Это открывает большие надежды в плане лечения нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда .

Постоянно обновляющиеся ткани способствуют увеличению продолжительности жизни. При делении клеток происходит омоложение тканей: новые клетки приходят на место поврежденных, при этом интенсивнее происходит репарация (устранение повреждений ДНК) и возможна регенерация при повреждении тканей. Не удивительно, что у позвоночных значительно выше продолжительность жизни, чем у беспозвоночных - тех же насекомых, у которых во взрослом состоянии клетки не делятся.

Но в то же время обновляющиеся ткани подвержены гиперпролиферации, что ведет к образованию опухолей, в том числе - злокачественных. Это происходит из-за нарушений регуляции деления клеток и повышенной частоты мутагенеза в активно делящихся клетках. По современным представлениям, чтобы клетка приобрела свойство злокачественности, ей необходимо 4–6 мутаций . Мутации возникают редко, и для того, чтобы клетка стала раковой - это подсчитано для фибробластов человека - должно произойти около 100 делений (такое число делений обычно происходит у человека примерно в возрасте 40 лет) .

Стоит, в прочем, помнить, что мутация мутации рознь, и согласно новейшим геномным исследованиям в каждом поколении человек приобретает около 60 новых мутаций (которых не было в ДНК у его родителей). Очевидно, что большая часть из них вполне нейтральная (см. «Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека »). - Ред.

В целях защиты от самого себя, в организме сформировались специальные клеточные механизмы супрессии опухолей . Один из них - репликативное старение клеток (сенесценция ), заключающееся в необратимой остановке деления клетки в стадии G1 клеточного цикла . При старении клетка перестает делиться: она не реагирует на ростовые факторы и становится устойчивой к апоптозу.

Лимит Хейфлика

Феномен старения клеток был впервые открыт в 1961 г. Леонардом Хейфликом с коллегами на культуре фибробластов. Оказалось, что клетки в культуре фибробластов человека при хороших условиях живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз, - и это число стали называть лимитом Хейфлика , . До открытия Хейфлика господствовала точка зрения, что клетки бессмертны, а старение и смерть - это свойство организма в целом.

Эта концепция считалась неопровержимой во многом благодаря экспериментам Карреля, который поддерживал культуру клеток сердца цыпленка 34 года (ее выбросили лишь после его смерти). Однако, как выяснилось впоследствии, бессмертие культуры Карреля было артефактом, поскольку вместе с эмбриональной сывороткой, которая добавлялась в культуральную среду для роста клеток, туда попадали и сами эмбриональные клетки (и, скорее всего, культура Карреля стала уже далеко не тем, чем была в начале).

По-настоящему бессмертными являются раковые клетки. Так, клетки HeLa , выделенные в 1951 г. из опухоли шейки матки Генриетты Лакс , до сих пор используются цитологами (в частности, c помощью клеток HeLa была разработана вакцина против полиомиелита). Эти клетки даже побывали в космосе.

О захватывающей истории бессмертия Генриетты Лакс см. в статье «Бессмертные клетки Генриетты Лакс », а также «Наследники клеток HeLa ». - Ред.

Как выяснилось, лимит Хейфлика зависит от возраста: чем старше человек, тем меньшее число раз удваиваются его клетки в культуре. Интересно, что замороженные клетки при разморозке и последующем культивировании как будто помнят число делений до замораживания. Фактически, внутри клетки существует «счетчик делений», и по достижении определенного предела (лимита Хейфлика) клетка перестает делиться - становится сенесцентной. Сенесцентные (старые) клетки имеют специфическую морфологию - они крупные, уплощенные, с большими ядрами, сильно вакуолизированы, у них меняется профиль экспрессии генов. В большинстве случаев они устойчивы к апоптозу.

Однако старение организма нельзя свести только к старению клеток. Это значительно более сложный процесс. Старые клетки есть и в молодом организме, но их мало! Когда же с возрастом сенесцентные клетки накапливаются в тканях, начинаются дегенеративные процессы, которые приводят к возраст-зависимым заболеваниям. Один из факторов этих заболеваний - так называемое старческое «стерильное» воспаление , которое связано с экспрессией провоспалительных цитокинов старыми клетками.

Еще один важный фактор биологического старения - строение хромосом и их кончиков - теломеров.

Теломерная теория старения

Рисунок 1. Теломеры - концевые участки хромосом. Поскольку хромосом у человека 23 пары (то есть, 46 штук), теломер получается 92.

В 1971 году наш соотечественник Алексей Матвеевич Оловников предположил, что лимит Хейфлика связан с «недорепликацией» концевых участков линейных хромосом (они имеют специальное название - теломеры ). Дело в том, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого кончика , . Кроме того, Оловников предсказал существование теломеразы (фермента, добавляющего повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом), исходя из того факта, что иначе в активно делящихся клетках ДНК быстро бы «съелась», и генетический материал был бы утерян. (Проблема в том, что активность теломеразы угасает в большинстве дифференцированных клеток.)

Теломеры (рис. 1) играют важную роль: они стабилизируют кончики хромосом, которые иначе, как говорят цитогенетики, стали бы «липкими», т.е. подверженными разнообразным хромосомным аберрациям, что приводит к деградации генетического материала. Теломеры состоят из повторяющихся (1000–2000 раз) последовательностей (5′-TTAGGG-3′), что в сумме дает 10–15 тысяч нуклеотидных пар на каждый хромосомный кончик. На 3′-конце теломеры имеют довольно длинный однонитевой участок ДНК (150–200 нуклеотидов), участвующий в образовании петли по типу лассо , (рис. 2). С теломерами связано несколько белков, образующих защитный «колпачок» - этот комплекс называется шелтерином (рис. 3). Шелтерин предохраняет теломеры от действия нуклеаз и слипания и, видимо, именно он сохраняет целостность хромосомы.

Рисунок 2. Состав и структура теломер. Многократное деление клетки в случае отсутствия активности теломеразы ведет к укорочению теломер и репликативному старению .

Рисунок 3. Строение теломерного комплекса (шелтерина ). Теломеры находятся на концах хромосом и состоят из тандемных повторов TTAGGG, которые заканчиваются 32-членным выступающим одноцепочечным фрагментом. С теломерной ДНК связан шелтерин - комплекс из шести белков: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1.

Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, что активирует репарацию ДНК . Теломерный комплекс вместе с шелтерином «стабилизирует» хромосомные кончики, защищая всю хромосому от разрушения. В сенесцентных клетках критическое укорочение теломер нарушает эту защитную функцию , в связи с чем начинают формироваться хромосомные аберрации, которые часто приводят к малигнизации. Чтобы этого не произошло, специальные молекулярные механизмы блокируют клеточное деление, и клетка переходит в состояние сенесцентности - необратимой остановки клеточного цикла. При этом клетка гарантированно не может размножаться, а значит, не сможет и сформировать опухоль. В клетках с нарушенной способностью к сенесценции (которые размножаются, несмотря на дисфункцию теломер), образуются хромосомные аберрации.

Длина теломер и скорость их укорочения зависит от возраста. У человека длина теломер варьирует от 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) при рождении до 5 т.н.п. при хронических заболеваниях. Длина теломер максимальна у 18-месячных детей, а затем она быстро снижается до 12 т.н.п. к пятилетнему возрасту. После этого скорость укорачивания снижается .

Теломеры укорачиваются у разных людей с разной скоростью. Так, на эту скорость сильно влияют стрессы. Э. Блекберн (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 г.) установлено, что женщины, постоянно испытывающие стресс (например, матери хронически больных детей), имеют значительно более короткие теломеры по сравнению со сверстницами (примерно на десять лет!). Лабораторией Э. Блекберн разработан коммерческий тест для определения «биологического возраста» людей на основании длины теломер.

Любопытно, что у мышей очень длинные теломеры (50–40 т.н.п., по сравнению с 10–15 т.н.п. у человека). У некоторых линий лабораторных мышей длина теломер достигает 150 т.н.п. Более того, у мышей теломераза всегда активна, что не дает теломерам укорачиваться. Однако это, как всем известно, не делает мышей бессмертными. Мало того: у них опухоли развиваются намного чаще, чем у людей, что позволяет предположить, что укорачивание теломер как механизм защиты от опухолей у мышей не работает .

При сравнении длины теломер и теломеразной активности у разных млекопитающих оказалось, что виды, для которых характерно репликативное старение клеток, имеют большую продолжительность жизни и большой вес. Это, например, киты, продолжительность жизни которых может достигать 200 лет. Таким организмам репликативное старение просто необходимо, поскольку слишком большое число делений порождает множество мутаций, с которыми необходимо как-то бороться. Предположительно, репликативное старение и есть такой механизм борьбы, который сопровождается к тому же репрессией теломеразы .

Старение диференцированных клеток происходит иначе. Стареют и нейроны, и кардиомиоциты, а ведь они не делятся! Например, в них накапливается липофусцин - старческий пигмент, который нарушает функционирование клеток и запускает апоптоз. В клетках печени и селезенки с возрастом накапливается жир.

Связь репликативного старения клеток со старением организма, строго говоря, не доказана, но возрастная патология сопровождается и старением клеток (рис. 4). Злокачественные новообразования пожилого возраста в большинстве своем связаны с обновляемыми тканями. Онкологические заболевания в развитых странах - одна из основных причин заболеваемости и смертности, причем независимым фактором риска раковых заболеваний является просто... возраст. Число смертей от опухолевых заболеваний увеличивается с возрастом по экспоненте, так же как и общая смертность. Это говорит нам, что между старением и канцерогенезом существует фундаментальная связь.

Рисунок 4. Гистохимически окрашенные на наличие β-галактозидазной активности фибробласты человека линии WI-38. A - молодые; B - старые (сенесцентные).

Теломераза - фермент, который был предсказан

В организме должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер, - такое предположение сделал А.М. Оловников . Действительно, в 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдер и назван теломеразой . Теломераза (рис. 5) - это обратная транскриптаза, которая увеличивает длину теломер, компенсируя их недорепликацию. В 2009 году Э. Блэкберн, К. Грэйдер и Д. Шостак за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломер и теломеразы была присуждена Нобелевская премия (см: «„Нестареющая“ Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе » ).

Рисунок 5. Теломераза содержит каталитический компонент (обратную транскриптазу ТERT), теломеразную РНК (hTR или TERC), содержащую две копии теломерного повтора и являющуюся матрицей для синтеза теломеров, и белок дискерин.

По данным Э. Блекберн, теломераза участвует в регуляции активности примерно 70 генов. Теломераза активна в зародышевых и эмбриональных тканях, в стволовых и пролиферирующих клетках. Ее обнаруживают в 90% раковых опухолей, что обеспечивает неудержимое размножение раковых клеток. В настоящее время среди препаратов, которые используют для лечения рака, есть и ингибитор теломеразы. Но в большинстве соматических клеток взрослого организма теломераза не активна.

В состояние сенесценции клетку могут привести многие стимулы - дисфункция теломер, повреждения ДНК, причиной которых могут быть мутагенные воздействия окружающей среды, эндогенные процессы, сильные митогенные сигналы (сверхэкспрессия онкогенов Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1 и др.), нарушения хроматина, стрессы и др. Фактически, клетки перестают делиться - становятся сенесцентными - в ответ на потенциально вызывающие рак события.

Страж генома

Дисфункция теломер, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53 . Этот транскрипционный фактор приводит клетку в состояние сенесценции, либо вызывает апоптоз . При отсутствии р53 развивается нестабильность хромосом, характерная для карцином человека. Мутации в белке р53 обнаруживаются в 50% аденокарцином груди и в 40–60% случаев колоректальной аденокарциномы. Поэтому p53 зачастую называют «стражем генома».

Теломераза реактивируется в большинстве опухолей эпителиального происхождения, которые характерны для пожилых людей. Считается, что реактивация теломеразы - важный этап злокачественных процессов, поскольку это позволяет раковым клеткам «не обращать внимания» на лимит Хейфлика. Дисфункция теломер способствует хромосомным слияниям и аберрациям, что в отсутствии p53 чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям.

О молекулярных механизмах старения клеток

Рисунок 6. Схема клеточного цикла. Клеточный цикл подразделяют на четыре стадии: 1. G1 (предсинтетическая) - период, когда клетка готовится к репликации ДНК. В этой стадии может произойти остановка клеточного цикла в случае обнаружения повреждений ДНК (на время репарации). Если обнаруживаются ошибки в репликации ДНК, и они не могут быть исправлены репарацией, клетка не переходит на стадию S. 2. S (cинтетическая) - когда происходит репликация ДНК. 3. G2 (постсинтетическая) - подготовка клетки к митозу, когда происходит проверка точности репликации ДНК; если обнаружены недореплицированные фрагменты или другие нарушения в синтезе, переход на следующую стадию (митоз) не происходит. 4. М (митоз) - формирование клеточного веретена, сегрегация (расхождение хромосом) и формирование двух дочерних клеток (собственно деление).

Чтобы были понятны молекулярные механизмы перехода клетки в состояние сенесцентности, я напомню вам, как происходит деление клетки.

Процесс размножения клеток называют пролиферацией . Время существования клетки от деления до деления именуют клеточным циклом . Процесс пролиферации регулируется как самой клеткой - аутокринными ростовыми факторами, - так и ее микроокружением - паракринными сигналами.

Активация пролиферации происходит через клеточную мембрану, в которой присутствуют рецепторы, воспринимающие митогенные сигналы - это в основном ростовые факторы и межклеточные контактные сигналы. Ростовые факторы обычно имеют пептидную природу (к настоящему времени их известно около 100). Это, например, фактор роста тромбоцитов, который участвует в тромбообразовании и заживлении ран, эпителиальный фактор роста, различные цитокины - интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и т.д. После активации пролиферации клетка выходит из фазы покоя G0 и начинается клеточный цикл (рис. 6).

Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми киназами , разными для каждой стадии клеточного цикла. Они активируются циклинами и инактивируются рядом ингибиторов. Цель такой сложной регуляции - обеспечить синтез ДНК с как можно меньшим числом ошибок, чтобы и дочерние клетки имели абсолютно идентичный наследственный материал. Проверка правильности копирования ДНК осуществляется в четырех «контрольных точках» цикла: если обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается, и включается репарация ДНК . Если нарушения структуры ДНК удается исправить - клеточный цикл продолжается. Если нет - клетке лучше «покончить с собой» (путем апоптоза), чтобы избежать вероятности превращения в раковую.

Молекулярные механизмы, приводящие к необратимой остановке клеточного цикла, контролируются генами-супрессорами опухолей, среди которых p53 и pRB, связанные с ингибиторами циклин-зависимых киназ. Супрессию клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53, действующий через ингибитор циклин-зависимой киназы р21. Транскрипционный фактор р53 активируется при повреждениях ДНК, и функция его заключается в удалении из пула реплицирующихся клеток тех, которые являются потенциально онкогенными (отсюда и прозвище р53 - «страж генома»). Данное представление подтверждается тем фактом, что мутации р53 обнаруживают в ~50% случаев злокачественных опохолей. Другое проявление активности р53 связано с апоптозом наиболее поврежденных клеток.

Сенесценция клеток и возраст-зависимые заболевания

Рисунок 7. Взаимосвязь между старением клеток и старением организма.

Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом и способствуют возрастным заболеваниям. Они снижают пролиферативный потенциал ткани и истощают пул стволовых клеток, что приводит к дегенеративным нарушениям ткани и снижает способность к регенерации и обновлению.

Сенесцентные клетки характеризуются специфической экспрессией генов: они секретируют воспалительные цитокины и металлопротеиназы, разрушающие межклеточный матрикс. Получается, что старые клетки обеспечивают вялотекущее старческое воспаление, а накопление старых фибробластов в коже служит причиной возрастного снижения способности к заживлению ран (рис. 7). Старые клетки также стимулируют пролиферацию и малигнизацию близлежащих предраковых клеток, благодаря секреции эпителиального фактора роста .

Сенесцентные клетки накапливаются во многих тканях человека, присутствуют в атеросклеротических бляшках, в язвах кожи, в пораженных артритом суставах, а также в доброкачественных и пренеопластических гиперпролиферативных поражениях простаты и печени. При облучении раковых опухолей некоторые клетки также переходят в состояние сенесценции, тем самым обеспечивая рецидивы заболевания.

Таким образом, клеточное старение демонстрирует эффект отрицательной плейотропии, суть которого состоит в том, что хорошее для молодого организма, может стать плохим для старого. Самый яркий пример - процессы воспаления. Выраженная реакция воспаления способствует быстрому выздоровлению молодого организма при инфекционных заболеваниях. В пожилом же возрасте активные воспалительные процессы приводят к возрастным заболеваниям. Сейчас принято считать, что воспаление играет определяющую роль практически при всех возраст-зависимых заболеваниях, начиная с нейродегенеративных.

Все чаще и чаще мы слышим о новых открытиях ученых, которые приблизили нас к бессмертию и вечной молодости. Возникают новые теории о старении, появляются новая терапия позволяющая притормозить старение. Наука проникает «глубже и глубже в кожу», и это приводит к реальным прорывам.

Одним из прорывов стало обнаружение счетчика жизненного цикла клетки в 1961 году. Это открытие было удостоено Нобелевской премии. Тогда ученые впервые заговорили о потенциальном бессмертии клетки. А косметологи ухватились за новую возможность омоложения кожи.

Клеточный «счетчик»

Леонард Хейфлик в середине XX века совершил прорыв в понимании старения. Он обнаружил, что клетки не могут делиться бесконечно и у них существует вполне определенный предел. То есть, дойдя до «черты», они входят в «сумеречную область», называемую клеточным старением, - они деформируются и уже не функционируют должным образом, а затем умирают.

В известной серии экспериментов Хейфлик показал что человеческие фибробласты (которые производят все элементы клеточного матрикса дермы) могут делится 60–80 раз. Секрет в хромосомах, на концах которых находятся «счетчики» - теломеры.

Такие счетчики представляют собой небольшие сегменты ДНК, они защищают хромосомы от деградации. При каждом делении клетки теломеры уменьшаются, и достигая «предела Хейфлика», клетка больше не может делиться и постепенно умирает. Это своего рода часики, которые не перестают тикать, пока не исчезнут. Теломеры есть у каждого, но их длина отличается, это генетическая данность.

Внешнее и внутреннее старение

Процесс старения затрагивает весь организм, органы изнашиваются, меняется осанка и пластика движений, но первой меняется наша кожа. Она начинает стареть изнутри, в дерме. Потеря эластичности, утолщение кожи, морщины - всё это следствия потери дермальной массы, размягчения каркаса из коллагена и эластина, ухудшения работы главных поставщиков элементов матрикса - фибробластов.

Индустрия красоты сосредоточена на том, чтобы как можно естественнее и эффективнее воздействовать на фибробласты. Однако бездумно стимулировать или останавливать клеточные циклы может быть чревато, следует учитывать разные механизмы старения:

• «Внутреннее» старение: то, к чему так любят апеллировать женщины, которым лень ухаживать за собой. Самое главное в процессе внутреннего старения - генетическое наследие индивида, на которое человек не может воздействовать: набор генов и запрограммированная клеточная смерть (на которую влияет та самая длина теломер).
• «Внешнее» старение: то, о чем любят рассказывать адепты ЗОЖ. Вредные привычки, нездоровая еда, «ядохимикаты» окружающей среды, большие дозы ультрафиолета признаны самыми отягчающими обстоятельствами преждевременного увядания кожи. Другими словами, основные факторы внешнего старения - неконтролируемый окислительный стресс и воспалительные процессы.

Если с «внешним» старением все ясно, воздействовать на него научились, и довольно неплохо (от кремов до лазеров), то до недавнего времени никто и не мог подумать, что можно повлиять на генетику, т. е. на внутреннее старение. Но после открытия теломер и их роли всё изменилось.

Было установлено, что чем старше человек, тем короче его теломеры. Это произвело эффект разорвавшейся бомбы, и медицинские и косметические лаборатории стали искать способы восстановить теломеры или предотвратить их укорачивание.

В 2009 году Элизабет Блекберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак были награждены Нобелевской премией по физиологии и медицине за открытие теломеразы. Теломераза - фермент, который восстанавливает поврежденные теломеры, она может возвращать их к юношеской длине. При введении теломеразы клетки фибропластов в пробирке вместо 80 раз делились 280 раз.

В нашей коже теломеразу производят в основном стволовые клетки, «золотой запас», они могут делиться бесконечное число раз, выполняя функцию регенерации. В обычных же клетках кожи теломераза перестает вырабатываться в очень юном возрасте.

Косметика, влияющая на теломеры

На данном этапе эксперименты с теломеразой проводятся в медицинских учреждениях под строгим контролем государственных органов. Законодательно препараты с теломеразой не разрешены для свободного пользования. Однако косметическая индустрия все-таки пытается обходными путями стимулировать этот фермент в клетках кожи.

На косметическом рынке появился Терпенон, который, по заявлением производителя, имеет потенциал сохранять длину теломер. Однако это вещество лишь притормаживает клеточный цикл. Другими словами, фибробласты живут дольше, но они «заморожены». С одной стороны, это прекрасно, клетки живут дольше, но с точки зрения омоложения замедлять работу фабрик выпускающих коллаген, эластин и гиалуроновую кислоту нерационально, тем более в возрастной коже, когда и так активность клеток угасает.

Более логичной выглядит идея о том, чтобы поддержать или обеспечить необходимую среду для функционирования клетки. Если она «плавает» в благоприятной и питательной среде, жизнь ее может быть продлена (возможно, даже теломераза будет продолжать синтезироваться). Поэтому сейчас на пике популярности находятся мезотерапия и биоревитализация, задача которых как раз создать благоприятную среду для фибробластов.

Разумеется, мы можем продолжать бороться и с внешним старением. ЗОЖ и старые добрые антиоксиданты помогут в этом. Особенно Ресвератрол, который не только ловит свободные радикалы, но и блокирует поврежденные участки ДНК, не позволяя переносить дефекты в новую клетку при делении.

А научные эксперименты с теломеразой - наша новая надежда обуздать генетику. И хотя «управление старением» еще предстоит освоить, будущее уже можно потрогать рукой.

Татьяна Моррисон

Фото istockphoto.com