Метформин - один из главных препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа.

Историческая справка

Метформин относится к бигуанидам. До метформина были придуманы и другие препараты этой группы, но в исследованиях они оказались небезопасными и вскоре были сняты с производства. В 1957 г был синтезирован метформин, и уже в 60-х годах прошлого столетия он стал активно применяться для лечения СД 2 типа.

В известном и очень важном исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study - проспективное многоцентровое рандомизированное исследование сахарного диабета), которое проводилось в Великобритании с 1977 по 1997 гг и включало более 11 тысяч участников, были доказаны безопасность его применения и положительное действие на сердечно-сосудистую систему, а именно снижение риска развития инфаркта миокарда.

За 50 лет было проведено огромное количество исследований (более 5 тысяч), в которых изучались различные эффекты метформина, а также безопасность его действия. В последнее время активно изучается его влияние на снижение рисков развития онкологических заболеваний у людей с сахарным диабетом 2 типа

Как работает метформин?

• Снижает всасывание глюкозы в кишечнике
• Уменьшает образование глюкозы в печени. В печени находится депо глюкозы в виде особого вещества, гликогена. Кроме того, глюкоза может образовываться из белков и жиров, именно поэтому утром вы можете увидеть на глюкометре цифру сахара крови выше, чем перед сном.
• Улучшает чувствительность к инсулину: клетки начинают активнее и лучше воспринимать инсулин - как свой, так и введенный извне в виде инъекций. Это означает, что метформин уменьшает инсулинорезистентность (устойчивость к действию инсулина), которая лежит в основе сахарного диабета 2 типа.
• Не влияет на выработку инсулина, а значит и не может вызвать снижения уровня глюкозы ниже нормы (гипогликемию)
• Не влияет на вес или способствует его снижению

Кому назначают метформин?

• Всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа при отсутствии противопоказаний
• Людям с преддиабетом
• Женщинам с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)

Когда нельзя применять метформин?

• При выраженном снижении работы почек. Врач определяет, как работают почки, по уровню креатинина крови и особому показателю - скорости клубочковой фильтрации.
• В случае тяжелых заболеваний сердца, выраженной сердечной недостаточности, в том числе и в первое время после перенесенного инфаркта миокарда, а также после инсульта
• При анемии (снижении гемоглобина)
• Если есть заболевание органов дыхания, которое привело к дыхательной недостаточности
• При развитии кетоацидоза
• При тяжелых нарушениях работы печени
• При беременности
• Если есть индивидуальная непереносимость (например, выраженные побочные эффекты)

Обо всех противопоказаниях проконсультируйтесь с врачом, не отменяйте метформин самостоятельно! Например, если у вас был инфаркт миокарда несколько лет назад и сейчас признаков нарушения работы сердца нет, или если есть бронхиальная астма, но она хорошо поддается лечению, это не говорито необходимости отмены данного препарата.

Какими могут быть побочные действия?

• Наиболее частые - тошнота, дискомфорт и боль в животе, учащенный стул, вздутие живота
• Кожная сыпь
• Избыточное накопление молочной кислоты - лактат-ацидоз (возможен при приеме метформина в случае наличия противопоказаний)

Как принимать метформин?

• Считается, что прием препарата во время еды снижает риск развития побочных эффектов
• Метформин принимается от 1 до 3 раз в день
• Есть особая форма препарата с длительным действием (пролонгированная), в таком случае в названии присутствует приставка «лонг». Этот вид метформина принимается 1 раз в стуки
• Максимальная суточная доза для обычных таблеток - 3000 мг, а для метформина пролонгированного действия - 2000 мг. Поэтому не стоит бояться, если врач назначил три большущие таблетки по 1000 мг. Но и больше принимать тоже не стоит!
• Метформин может выпускаться в виде готовых комбинаций, то есть в одной таблетке могут находиться сразу два вещества - метформин и какой-либо второй препарат. Принимать такие таблетки необходимо соответственно инструкции.
• Метформин можно принимать вместе с другими таблетками, если нет особых указаний к их применению

Для цитирования: Александров А.А. Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда» // РМЖ. 2008. №11. С. 1544

В настоящее время метформин позиционируется, как один из основных препаратов выбора при лечении сахарного диабета (СД) 2 типа. По крайней мере, таково мнение авторов многих статей, опирающихся на рекомендации IFD и ADA. Складывается впечатление, что метформин - это своего рода «парадный подъезд» сахарного диабета 2 типа, через который рекомендуется пройти практически каждому больному при лечении этого заболевания.

Дело даже не в том, что сахароснижающая способность монотерапии метформина вполне сопоставима с эффективностью других групп гипогликемических средств (рис. 1). И, пожалуй, даже не в том, что комбинация метформина с большинством других сахароснижающих препаратов значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.
Представляется, что мнение о метформине, как о препарате первого выбора прежде всего основано на данных исследования UKPDS об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метформина (Глюкофаж®), достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа (табл. 1).
Представления об уникальных сердечно-со-су-ди-с-тых свойствах метформина особенно впечатляющи на фоне данных об особой безопасности применения метформина. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогликемий при его использовании, а с другой - в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат-ацидоз, развивающийся у ряда больных при приеме препаратов группы бигуанидов, встречается исключительно редко при применении метформина. Все это неопровержимо свидетельствует о необходимости максимально широкого внедрения этого препарата в терапевтическую практику больных сахарным диабетом 2 типа.
Однако медицинская практика каждый раз сталкивает врача с индивидуальным, конкретным больным. И поэтому, планируя использовать рекомендации, основанные на опыте проведенных исследований, всякий раз пытаешься еще раз вспомнить, у каких же больных были получены столь привлекательные результаты. И, конечно, сопоставить больного, который сейчас, сегодня обратился к тебе за помощью, с теми больными из цитируемого исследования.
По сути, сталкиваешься с необходимостью ответить на несколько простых вопросов. В первую очередь: действительно ли применение метформина приводит к желаемым результатам у всех без исключения больных? Все ли ожидающие перед этим «парадным подъездом» получат обещанное благо? Или некоторым из них в этот «подъезд» входить все-таки не стоит? Много ли таких? Как их распознать? И можем ли мы ответить на эти вопросы сейчас?
В опубликованных в январе 2007 года Европейских рекомендациях по лечению сахарного диабета, предиа-бета и сердечно-сосудистых осложнений, разработанных специальной объединенной группой Евро-пей-ского общества кардиологов и Европейского общества по изу-чению сахарного диабета, метформин представляется, как препарат первого выбора при избыточном ве-се у больных диабетом 2 типа.
Известно, что около 60-80% больных сахарным диабетом 2 типа имеют повышенный вес. Значит, только примерно у 20% больных сахарным диабетом использование метформина в качестве препарата первого выбора не очень обосновано. Правда, отнюдь не противопоказано. Просто нормальный и тем более пониженный вес у больных СД 2 типа часто свидетельствует о наличии у них уже достаточно выраженной инсулиновой недостаточности. У таких больных, конечно, целесообразнее начинать терапию с назначения препаратов сульфанилмочевины.
Существует мнение, что дополнительными показаниями к использованию метформина у больных СД 2 типа может служить наличие гиперинсулинемии или гиперлипидемии. Пока это отдельные, частные мнения, не нашедшие отражения в официальных рекомендациях.
При назначении метформина лицам с повышенным весом из их числа должны быть исключены те, у кого имеются серьезные противопоказания к приему метформина. Вот как об этом говорится в уже упоминавшихся последних Европейских рекомендациях: «Мет-фор-мин является важным компонентом как моно-, так и комбинированной терапии, при условии, что противопоказания для его применения отсутствуют».
Наиболее серьезным противопоказанием для применения метформина является высокий риск развития лактат-ацидоза.
С точки зрения клиники наиболее важными диагностическими критериями вышеперечисленных ситуаций являются следующие показатели:
- Недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при концентрации креатинина сыворотки >130 мкмоль/л у мужчин и >120 мкмоль/л у женщин и при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Известно, что введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат-ацидоза. Описаны случаи лактат-аци-доза с летальным исходом, развившиеся как следствие острой почечной недостаточности после введения йодсодержащего контраста. Поэтому существуют определенные правила терапии метформином в этой ситуации.
. У каждого больного сахарным диабетом, получающим метформин, перед в/в введением йод-со-дер-жащих контрастных веществ необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке.
. При нормальном уровне креатинина исследование может быть проведено, а прием метформина приостанавливается на 48 часов и может быть возобновлен, если функция почек/концентрация креатинина остаются нормальными.
. Если функция почек нарушена, прием метформина приостанавливается и контрастные исследования могут быть проведены не ранее, чем через 48 часов. Возобновление приема метформина возможно только при отсутствии изменений в функции почек/концентра-ции креатинина (ESUR, 2006).
Учитывая, что в 80-90% случаев лактат-ацидоз развивается при почечной недостаточности - это одно из самых важных противопоказаний.
- Хроническое нарушение функции легких. Счи-тается, что метформин противопоказан, если имеются симптомы, подтверждающие нарушение функции внешнего дыхания, выраженные рентгенологические признаки патологии бронхолегочной системы, постоянная медикаментозная терапия, кроме ингаляционных бронхолитиков.
- Сердечная недостаточность. Фракция выброса менее 50%, рентгенологические признаки застоя в легких, постоянная терапия диуретиками или АПФ-инги-биторами.
- Хроническое нарушение функции печени. Повы-шение более чем в 2 раза уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы.
- Алкоголизм.
- Острые инфекции, травмы, операции под об-щей анестезией.
Таким образом, строго говоря, абсолютно безопасно применять метформин можно в первую очередь у больных без явных сердечно-сосудистых и почечных осложнений сахарного диабета 2 типа.
В то же время, по данным многих Европейских исследований, на практике метформин применяется гораздо шире. Так, более чем у половины амбулаторных больных, получающих метформин, на самом деле имеется одно или даже несколько противопоказаний к его приему. Среди госпитализированных больных, принимающих метформин, доля пациентов хотя бы с одним противопоказанием к его применению достигает почти 75%. Реально каждый десятый амбулаторный и каждый второй стационарный больной, принимающий метформин, имеет несколько противопоказаний.
Ситуация объясняется довольно просто. Дело в том, что хотя вышеуказанные состояния действительно резко повышают риск развития лактат-ацидоза, сам по себе лактат-ацидоз при приеме метформина развивается весьма редко (в 0,03 случаях/1000 пациенто-лет). Таким образом, на практике лечащий врач сталкивается с подобной ситуацией крайне редко. Несом-ненно, это создает ощущение «мнимой» безопасности. «Мнимой» в связи с тем, что в руках у врача нет точных критериев, позволяющих вычислить, какого же конкретно больного с высоким риском лактат-ацидоза «пронесет», а у какого он вдруг разовьется. Летальность, связанная с лактат-ацидозом, составляет 0-0,039 на 1000 пациенто-лет. То есть если лактат-ацидоз вдруг «неожиданно» развивается, то вероятность летального исхода составляет для подобного конкретного «неудачника» 40-50%. Своего рода «русская рулетка» с большим количеством холостых зарядов.
Тем не менее необходимо приложить все усилия, чтобы минимизировать ее опасность. Во-первых, регулярно и последовательно оценивая возможные противопоказания не только перед назначением метформина, но и в процессе приема препарата. Повторную оценку противопоказаний нужно проводить не реже одного раза в год, а также при присоединении любых сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, особенно при возникновении сердечно-сосудистых осложнений. Во-вторых, необходимо безусловно отменять прием метформина при таких наиболее часто встречающихся в повседневной практике ситуациях, как предстоящая общая анестезия (метформин отменяется не менее чем за 72 часа), периоперационный период, острые инфекционные заболевания и обострения хронических, предстоящие рентгеноконтрастные исследования, острый коронарный синдром. Следует знать, что прием ряда кардиологических препаратов (дигоксин, прокаинамид, хинин, амилорид, триамтерен, фуросемид) может замедлить выведение метформина и способствовать повышению уровня лактата в крови.
Кроме того, при терапии метформином необходим регулярный лабораторный контроль гемоглобина (один раз в полгода) и не реже одного раза в год - мочевины, креатинина, печеночных ферментов. Если есть возможность, то планово, два раза в год определять содержание лактата в крови, а также проводить данное исследование при появлении жалоб на боли в мышцах (!). Больного следует также строго предупредить об опасности злоупотребления алкоголем, который может при одновременном приеме с метформином усилить продукцию лактата, а также способствовать развитию при этом гипогликемий.
Следуя этим достаточно простым правилам, можно в полной мере реализовать потенциальную безопасность метформина.
Игра безусловно стоит свеч! Ни один сахароснижающий препарат не снижает сердечно-сосудистую смертность и смертность от инфаркта миокарда столь мощно, как это способен сделать метформин. Надо только помнить, что подобных впечатляющих результатов врачи вправе ожидать в первую очередь при применении метформина в качестве монотерапии у больных с избыточным весом с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.
С 2000 до 2010 года в мире число больных сахарным диабетом вырастет с 151 до 221 млн., а затем - до 300 млн. к 2025 году (прирост примерно в 6 млн. больных в год). Именно этим больным прежде всего должна проводиться монотерапия метформином. И больше, чем у половины из них ее эффективность сохранится до 6 лет, а у 25% - до 9 лет. И каждый следующий год будет прибавляться еще и еще 6 млн. больных. Огромный, постоянно растущий, с трудом осознаваемый ареал метформина, который уже сейчас составляет 25% от всех таблетированных сахароснижающих средств.
Именно с этим огромным ростом прогнозируемого применения метформина связан, по моему мнению, призыв международных экспертов к более настойчивому распространению среди практикующих врачей знаний о противопоказаниях к метформину и к тщательному соблюдению ими условий его безопасного применения. При подобной массовости использования метформина его ничтожная способность к стимуляции лактат-ацидоза может оказаться клинически значимой.
Применение метформина в 65% случаев связано с его использованием в комбинациях с другими сахаро-снижающими препаратами, в первую очередь с препаратами сульфанилмочевины. И здесь существует одна проблема, возникшая после публикации результатов UKPDS. Она не связана с сахароснижающими возможностями подобных комбинаций. Сульфаниламиды + метформин - это сахароснижающая классика. Ее эффективность в достижении целевых уровней глюкозы в крови сделала подобное сочетание наиболее используемым у больных сахарным диабетом 2 типа
Проблема в другом. С 1998 года широко обсуждаются следующие данные UKPDS: «У больных сахарным диабетом, интенсивно леченных комбинацией сульфаниламидов и метформина, общая смертность и смертность, связанная с диабетом, соответственно на 96% и 60% выше аналогичных показателей больных, находящихся на лечении только сульфаниламидами». Группа таких больных в UKPDS была немногочислен-ной - 480 больных. Это служило одним из объяснений полученных шокирующих результатов.
Возможно, критика в адрес UKPDS вполне обоснована. Однако можно привести и другие, менее известные работы, в которых смертность среди больных сахарным диабетом 2 типа, леченных комбинацией препаратов сульфанилмочевины и метформина, была выше, чем среди лиц на монотерапии сульфаниламидами. Там тоже можно высказать ряд критических замечаний. Плодотворней усомниться в абсолютной правоте критики и поискать возможную причину подобных совпадений.
Сейчас, в 2008 году, возможное объяснение найти достаточно просто. В литературе вполне доступны результаты нескольких хорошо организованных исследований по применению комбинированных препаратов, одновременно содержащих сульфанилмочевину и метформин. В подавляющем большинстве этих работ обнаружено, что при приеме определенных дозовых сочетаний глибенкламида и метформина количество фиксируемых гипогликемических осложнений не намного, но все же достоверно превышает подобный показатель при приеме аналогичных доз при монотерапии глибенкламидом.
Несомненно, рост числа гипогликемий - это рост риска сердечно-сосудистой смертности среди больных диабетом. Не знаю, можно ли данные об определенном росте риска гипогликемий при использовании комбинированной терапии препаратами сульфанилмочевины и метформина использовать для объяснения вышеописанных результатов UKPDS? Важно другое. Теперь, когда доказано, что опасность гипогликемий у подобных больных реально повышена, информированность о ней врачей и больных поможет минимизировать ее послед-ствия. Еще раз подтверждено: сахароснижающая эф-фективность и эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений - это не одно и то же.
Тем не менее рост риска гипогликемий при комбинированной терапии метфармина и препаратов сульфанилмочевины, по-видимому, если и представляет реальную сердечно-сосудистую опасность, то только для какой-то небольшой группы больных сахарным диабетом 2 типа. Об этом свидетельствуют результаты Канадского ретроспективного исследования, проанализировавшего 5-летний прием сахароснижающих средств у 12 тыс. больных СД 2 типа. Было обнаружено, что в целом среди больных сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин в виде монотерапии или в виде его комбинации с другими сахароснижающими препаратами, общая и сердечно-со-судистая смертность была примерно на 40% ниже, чем у лиц, находящихся на терапии препаратами сульфанилмочевины. Евро-пей-ские рекомендации 2007 года, подчеркивающие пользу применения метформина в комбинации с другими сахароснижающими средствами для контроля за развитием сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, таким образом, вполне объективно отражают уровень сегодняшних знаний по этой проблеме.
Существует, однако, еще одна весьма заманчивая перспектива использования метформина. Это перспектива целенаправленного применения метформина при решении проблем интервенционного лечения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом.
Как известно, результаты реваскуляризации коронарных сосудов сердца у больных сахарным диабетом достоверно хуже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. Даже при полном восстановлении просвета пораженных коронарных сосудов, возобновление клинических признаков ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом происходит чаще и через более короткий промежуток времени после произведенного вмешательства. Во многом это связано с тем, что у больных сахарным диабетом в большом проценте случаев (до 40%) восстановление кровотока в крупных коронарных сосудах не сопровождается полноценным улучшением тканевой микрососудистой циркуляции крови.
Исходное, не связанное с процессом реваскуляризации нарушение микрососудистого кровотока является характерной чертой поражения коронарного бассейна при сахарном диабете. Значительное - на 30-40% снижение микрососудистого коронарного резерва отмечается у больных диабетом задолго до появления гемодинамически значимых сужений просвета крупных коронарных артерий. Во многом именно поэтому после удачного восстановления просвета крупных коронарных сосудов у больных сахарным диабетом более часто сохраняются или через более короткое время вновь появляются клинические признаки ишемической болезни сердца: стенокардия, нарушения ритма сердца, признаки застойной сердечной недостаточности.
К сожалению, до настоящего времени не существует единых общепризнанных эффективных методов, позволяющих положительно решить данную проблему. Вот почему опубликованные в 2004 году результаты исследования PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes), проведенного в Калифорнии, привлекают к себе пристальное внимание.
PRESTO является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, в котором проводилось длительное тщательное наблюдение за больными, перенесшими чрескожное интервенционное вмешательство на коронарных сосудах сердца. В исследование было включено 11484 больных. При анализе их ис-торий болезни было обнаружено, что 2772 из этих больных страдают сахарным диабетом. Специфическая те-ра-пия больных диабетом включала в себя прием препаратов сульфанилмочевины, метформина (Глюкофаж®), тиазолидиндионов или инъекции инсулина. При этом 1110 больных получали метформин или его комбинацию с другими сахароснижающими препаратами, а у 887 больных в их сахароснижающей терапии метформин и тиазолидиндионы отсутствовали.
Мультивариантное сравнение результатов чрескожной интервенционной реваскуляризации у больных на инсулиносинсетайзерах (метформин + его комбинация с другими препаратами) и больных без инсулиносинсетайзеров обнаружил их существенные достоверные отличия. Оказалось, что терапия метформином (Глюко-фаж®) сопровождается достоверно более редким наступлением у больных сахарным диабетом летального исхода в отдаленном постреваскуляризационном периоде и достоверно более редким развитием у них в последующем инфаркта миокарда. Интересно, что достоверной разницы в повторных реваскуляризациях заинтересованных сосудов между этими группами больных отмечено не было.
Полученные данные наводят на мысль, что механизм действия метформина у этих больных не связан с его воздействием на постреваскуляризационную пролиферацию интимы в коронарном сосуде, подвергшемся воздействию. Скорее, благоприятный эффект метформина можно связать с его абсолютно уникальной недавно обнаруженной способностью резко уменьшать гемодинамические нарушения на уровне микроциркуляторного русла, особенно развивающейся при пост-ишемической реперфузии. Учитывая, что данная способность метформина (Глюкофажа) проявляется как при наличии сахарного диабета, так и в его отсутствие, возможный потенциал его применения при интервенционных вмешательствах может оказаться необычайно широк.
Однако для того, чтобы это стало явью, необходимо, конечно, еще не одно исследование, подтверждающее результаты PRESTO. Но если это произойдет, то к многомиллионному сообществу больных сахарным диабетом 2 типа, безусловно нуждающихся в приеме Глюкофажа, присоединятся миллионы больных, подвергающиеся интервенционной реваскуляризации коронарных сосудов и, возможно, еще и многие другие пациенты, у которых возникновение нарушений микроциркуляторного русла вносит существенный вклад в прогрессирование их заболевания.

Брутто-формула

C 4 H 11 N 5

Фармакологическая группа вещества Метформин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

657-24-9

Характеристика вещества Метформин

Метформина гидрохлорид — белый или бесцветный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Молекулярная масса 165,63.

Фармакология

Фармакологическое действие - гипогликемическое .

Понижает концентрацию глюкозы (натощак и после приема пищи) в крови и уровень гликозилированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интестинальную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет уровни липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или уменьшает массу тела.

Экспериментальные исследования на животных в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, не выявили мутагенных, канцерогенных, тератогенных свойств и влияния на фертильность.

Быстро всасывается из ЖКТ . Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50-60%. C max в плазме достигается через 2 ч. Прием пищи понижает C max на 40% и замедляет ее достижение на 35 мин. Равновесная концентрация метформина в крови достигается в течение 24–48 ч не превышает 1 мкг/мл. Объем распределения (для однократной дозы 850 мг) составляет (654±358) л. Незначительно связывается с белками плазмы, способен накапливаться в слюнных железах, печени и почках. Выводится почками (преимущественно путем канальцевой секреции) в неизмененном виде (90% за сутки). Почечный Cl — 350-550 мл/мин. T 1/2 составляет 6,2 ч (плазма) и 17,6 ч (кровь) (разница объясняется способностью кумулировать в эритроцитах). У пожилых пролонгируется T 1/2 и увеличивается C max . При нарушении функции почек удлиняется T 1/2 и уменьшается почечный клиренс.

Применение вещества Метформин

Сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности коррекции гипергликемии диетотерапией, в т.ч. в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания почек или ренальная недостаточность (уровень креатинина больше 0,132 ммоль/л у мужчин и 0,123 ммоль/л у женщин), выраженные нарушения функции печени; состояния, сопровождающиеся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия); дегидратация, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, хронический алкоголизм, острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без нее, лактацидоз в анамнезе, соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут), проведение исследований с применением радиоактивных изотопов йода, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не определены), пожилой (старше 65 лет) возраст (вследствие замедленного метаболизма необходимо оценить соотношение польза/риск). Не следует назначать людям, выполняющим тяжелую физическую работу (повышен риск развития лактатного ацидоза).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метформин

Со стороны органов ЖКТ : в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B 12 и фолиевой кислоты).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).

Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.

Взаимодействие

Эффект метформина ослабляют тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, глюкагон, гормоны щитовидной железы, эстрогены, в т.ч. в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция, изониазид. В однократной дозе у здоровых добровольцев нифедипин повышал абсорбцию, C max (на 20%), AUC (на 9%) метформина, T max и T 1/2 при этом не изменялись. Гипогликемическое действие усиливают инсулин, производные сульфонилмочевины, акарбоза, НПВС , ингибиторы МАО , окситетрациклин, ингибиторы АПФ , производные клофибрата, циклофосфамид, бета-адреноблокаторы.

В исследовании взаимодействия в однократной дозе у здоровых добровольцев показано, что фуросемид увеличивает C max (на 22%) и AUC (на 15%) метформина (без значительных изменений почечного клиренса метформина); метформин уменьшает C max (на 31%), AUC (на 12%) и T 1/2 (на 32%) фуросемида (без значительных изменений почечного клиренса фуросемида). Данные о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствуют. Препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C max метформина на 60%. Циметидин замедляет элиминацию метформина, вследствие чего увеличивается риск развития молочно-кислого ацидоза. Несовместим с алкоголем (повышен риск развития молочного ацидоза).

Передозировка

Симптомы: лактацидоз.

Лечение: гемодиализ, симптоматическая терапия.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Метформин

Следует постоянно контролировать функцию почек, гломерулярную фильтрацию, уровень глюкозы в крови. Особенно тщательный контроль уровня глюкозы в крови необходим при применении метформина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии). Комбинированное лечение метформином и инсулином следует проводить в стационаре до установления адекватной дозы каждого препарата. У пациентов на постоянной терапии метформином необходимо 1 раз в год определять содержание витамина B 12 из-за возможного уменьшения его всасывания. Необходимо определять уровень лактата в плазме не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При повышении содержания лактата препарат отменяют. Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 сут после их проведения, а также в течение 2 сут до и после выполнения диагностических исследований (в/в урография, ангиография и др.).

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®
	0.0414
	0.0359
	0.0238
	0.0176
	0.0168
	0.0109
	0.007
	0.0048
	0.0041
	0.0025
	0.0023
	0.0019
	0.0012
	0.001
	0.0008
	0.0007
	0.0007
	0.0006
	0.0006
	0.0005
	0.0005

А. С. Аметов, М. А. Прудникова

ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

На сегодняшний день метформин занимает центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению сахарным диабетом типа 2 (СД2). Учитывая эпидемический характер распространенности заболевания, число пациентов, получающих метформин, неуклонно растет день ото дня. В статье описываются клеточные и молекулярные механизмы действия метформина, преимущества его выбора в качестве сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, приводятся доводы в пользу использования метформина для профилактики СД2, рассматривается возможность назначения метформина пациентам с умеренными нарушениями функции печени и почек. Недавно была разработана новая лекарственная форма препарата замедленного высвобождения. На фоне приема метформина замедленного высвобождения в 2 раза снижается риск развития желудочно-кишечных расстройств и значительно возрастает приверженность пациентов лечению. В статье приводятся преимущества и недостатки применения пролонгированной формы в сравнении с метформином немедленного высвобождения.

сахарный диабет типа 2, метформин, метформин замедленного высвобождения, метформин и рак, фармакокинетика метформина

Эндокринология: аналитические обзоры. 2015. № 1.

Уровень распространенности сахарного диабета типа 2 (СД2) непрерывно растет, опережая все существующие прогнозы. Согласно эпидемиологическим данным Международной федерации диабета, в 2014 г. СД страдал каждый 12-й житель планеты. К 2035 г. ожидается увеличение числа заболевших до 592 млн человек .

Эпидемический характер распространения заболевания послужил поводом для разработки четких алгоритмов управления СД2. Препаратом выбора во всех актуальных на сегодняшний день клинических рекомендациях является - препарат, применяемый для лечения нарушений углеводного обмена вот уже более полувека.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина

Согласно современным представлениям о клеточных и молекулярных механизмах действия препарата, наибольшую активность проявляет в печени. Захват препарата гепатоцитами опосредован активностью транспортера органических катионов 1.

Ранее полагали, что способность снижать уровень глюкозы в крови обусловлена активацией АМФ-активируемой протеинкиназы, но сейчас доказано, что антигипергликемическое действие метформина связано с высокоспецифичным ингибированием комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи переноса электронов (рис. 1) .

Однаконегликемическиеэффектыметформина (в том числе кардиопротективный, антиатерогенный, гиполипидемический) проявляются именно в результате активации АМФК, что приводит к переключению клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса в клетке, в результате чего подавляются синтез глюкозы, липидов, белков и клеточный рост. При этом стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот . Кроме того, на фоне приема метформина увеличивается количество общего циркулирующего в крови глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), чем, вероятно, и обусловлена способность препарата снижать массу тела .

В настоящее время занимает центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению СД2.

Так, в согласованном алгоритме Американской и Европейской диабетических ассоциаций (ADA/EASD) 2012 г. настоятельнорекомендуетсяиспользоватьметформин в качестве средства первой линии (при отсутствии противопоказаний или непереносимости), сразу при постановке диагноза СД2, в дополнение к коррекции образа жизни, диетическим рекомендациям и физическим упражнениям.

Предпочтение, отдаваемое этому лекарственному средству, не случайно: эффективность и безопасность метформина имеют огромную доказательную базу, стоимость его невысока, но особенно привлекательна способность препарата снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений.

Метформин в виде монотерапии снижает уровень HbA 1c на 1-1,5%. В том случае, если с помощью монотерапии метформином не удается достичь целевых показателей гликемии, в алгоритме ADA/EASD рекомендован переход на комбинированную терапию двумя пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), причем одним из них должен быть (рис. 2) .

В 2014 г. Американская диабетическая ассоциация выпустила новые рекомендации, но и в них остается самым предпочтительным лекарственным средством для старта сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 (уровень доказательности A) .

В актуальных на сегодняшний день отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД 2013 г. выбор терапии на старте лечения зависит от исходного уровня HbA 1c. в качестве монотерапии рекомендуется использовать при HbA 1c 6,5-7,5%, причем в качестве альтернативы ему предлагаются только дорогостоящие препараты инкретинового ряда.

При уровне HbA 1c 7,6-9,0% в российских алгоритмах рекомендована комбинированная терапия с указанием на то, что "к наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина" (рис. 3).В числе дополнительных преимуществ метформина в отечественных рекомендациях указываются его доступность в составе фиксированных комбинаций препаратов и способность снижать риск развития инфаркта миокарда у лиц с СД и ожирением .

Таким образом, на сегодняшний день при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости является неотъемлемой составной частью терапии СД2 на всех этапах лечения.

Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2

Одной из наиболее перспективных областей применения метформина является профилактика СД2. В исследованиях Diabetes Prevention Program (DPP ) и Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS ) назначение метформина снижало риск развития диабета в меньшей степени, чем модификация образа жизни (31 против 58%). Однако среди женщин с гестационным диабетом в анамнезе терапия метформином приводила к снижению риска развития СД2 на 50% . Кроме того, по результатам дальнейшего наблюдения длительностью 10 лет прием метформина оказался самым экономичным способом профилактики СД2 .

Согласно уже упомянутым алгоритмам Американской диабетической ассоциации 2014 г., рекомендован для профилактики диабета у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (уровень доказательности A), нарушением гликемии натощак (уровень доказательности Е), с уровнем HbA 1c 5,7-6,4% (уровень доказательности Е), а также лицам с ИМТ> 35 кг/м 2 в возрасте до 60 лет и женщинам с гестационным диабетом в анамнезе (уровень доказательности A) . В отечественных рекомендациях 2013 г. также допускается назначение метформина лицам с очень высоким риском развития СД в дозах 250-850 мг 2 раза в день (в зависимости от переносимости) особенно это касается лиц моложе 60 лет с ИМТ >30 кг/м 2 при отсутствии противопоказаний . Как следствие, применение метформина является надежным и недорогим способом профилактики СД среди пациентов группы риска.

Метформин и ожирение

Согласно данным ВОЗ (2008), около 35% взрослых людей во всем мире страдают от ожирения или избыточной массы тела (ИМТ >25 кг/м 2 ). В частности в Российской Федерации от избыточной массы тела страдают 29,8% женщин и 18,4% мужчин. Это примерно четвертая часть населения, которая подвержена высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений углеводного обмена.

Выбор лекарственных препаратов для снижения массы тела крайне скуден, и в их число формально не входит. Однако в целом ряде исследований показано, что на фоне приема данного препарата наблюдается достоверное снижение массы тела. Так, в метаанализе 31 исследования, проведенного с 1966 по 2006 г. и включившего суммарно данные 4570 пациентов, прием метформина приводил к снижению ИМТ в среднем на 5,3% при средней продолжительности приема 1,8 года .

Отчасти способность метформина снижать массу тела обусловлена увеличением плазменных уровней ГПП-1 на фоне его приема. Kappe и соавт. показали, что улучшает секрецию ГПП-1 L-клетками in vitro, поэтому в плазме пациентов, длительно получающих , как правило, отмечаются повышенные уровни ГПП-1 .

Кроме того, есть данные о том, что способствует более здоровому распределению жировой клетчатки в организме, в первую очередь снижая долю висцерального жира . Лечение ожирения является одной из наиболее привлекательных для клинициста областей применения метформина, что подтверждает повсеместная практика назначения препарата для снижения массы тела off-label.

Метформин и рак

В ряде доклинических и клинических исследований, связанных с применением метформина, было задокументировано снижение уровня онкологической смертности, что привело к волне интереса к антионкогенным свойствам препарата.

В частности интересен метаанализ 47 независимых исследований и 65 540 случаев рака у пациентов с СД2. Согласно его результатам, на фоне приема метформина риск развития рака любой локализации снижался на 31% [суммарный относительный риск 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,90], общая смертность от рака снижалась на 34% (суммарный относительный риск - 0,66, 95% ДИ 0,54-0,81; I 2 =21%) .

Способность метформина снижать уровень инсулина в крови, вероятно, играет ключевую роль в его противоопухолевой активности, так как инсулин обладает митогенным эффектом, а для опухолевых клеток характерны высокие уровни рецептора к инсулину, что указывает на потенциальную чувствительность к анаболическим свойствам данного гормона. Кроме того, у метформина есть прямые инсулиннезависимые противоопухолевые эффекты: на фоне его приема увеличиваются соотношение фосфоинозитол3-киназа/mTOR (mammalian target of rapamycin - протеинкиназа серин-треониновой специфичности), экспрессия транспортера органического катиона-1/2/3, экспрессия LKB 1 (liver kinase B 1), экспрессия TSC 2 (Tuberous Sclerosis Complex 2).

Применение метформина у лиц с онкологическими заболеваниями является перспективным направлением развития современной науки, однако требуются дальнейшие исследования в этой области.

Метформин и хроническая болезнь почек

Пациенты с СД и хронической болезнью почек (ХБП) требуют особого внимания в связи с изменением фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств и многократно увеличивающимся на этом фоне риском гипогликемии. Проблема заключается и в том, что чаще всего данные пациентов с ХБП исключаются из исследований, поэтому информация о безопасности и эффективности лекарственных препаратов у данной категории пациентов чаще всего отсутствует.

Ранее считалось, что категорически противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<60 мл/мин) в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Однако в настоящее время это противопоказание пересмотрено, и, согласно новым данным, может назначаться пациентам с СД и ХБП при СКФ>30 мл/мин (по версии некоторых авторов, >45 мл/мин). А вот при использовании препаратов сульфонилмочевины, глинидов и инсулина у данной категории пациентов следует быть крайне осторожными в связи с высоким риском развития гипогликемии .

Так, в актуальных британских рекомендациях допускается использование метформина в качестве препарата выбора у лиц с СКФ>30 мл/мин, но при условии частого мониторинга функции почек и коррекции дозы метформина. Канадская диабетическая ассоциация в своих рекомендациях ограничивает дозу метформина для лиц с СКФ 30-60 мл/мин до 850 мг/день .

Таким образом, не подлежит сомнению, что при умеренном снижении функции почек может и должен оставаться препаратом выбора у пациентов с СД2.

Метформин и кардиоваскулярные исходы

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать лидирующее положение в структуре смертности пациентов с СД2.

Исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) стало первым, в котором было показано улучшение клинических исходов у пациентов с СД на фоне приема метформина. В нем приняли участие 5102 пациента, которые наблюдались более 20 лет. Согласно полученным результатам, у лиц с избыточной массой тела снижал риск развития ассоциированных с диабетом клинических исходов на 32%, число смертей, связанных с диабетом, - на 42% и общую смертность - на 36% . Даже спустя 10 лет после завершения основного этапа исследования у пациентов, получавших , риск развития ассоциированных с диабетом клинических исходов был ниже на 21%, инфаркта миокарда - на 33%, смерти от любых причин - на 27% .

Кардиопротективное действие метформина, вероятно, обусловлено целым рядом эффектов, оказываемых препаратом на сердечную мышцу и сосудистую стенку.

Положительное влияние метформина на эндотелиальную функцию нашло подтверждение в нидерландском исследовании 2013 г., согласно результатам которого прием препарата достоверно снижал уровень таких повреждающих факторов, как , sVCAM-1, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена-1, растворимый Е-селектин, С-реактивный белок, и снижал сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность на 34% . В эксперименте на животных моделях было показано, что улучшает метаболизм в сердечной мышце (нормализуя соотношение окисляемых жирных кислот к глюкозе) .

Еще совсем недавно не вызывало сомнений, что категорически противопоказан лицам с хронической сердечной недостаточностью в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Однако данные недавнего метаанализа, включившего 9 исследований и 34 000 пациентов, свидетельствуют о том, что это противопоказание может быть пересмотрено. Согласно его результатам, достоверно снижает уровень смертности у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с препаратами сульфонилмочевины .

Метформин и повышение уровня печеночных трансаминаз

Неалкогольный стеатогепатит (неалкогольная жировая болезнь печени, жировой гепатоз) занимает центральное место в структуре патологии печени у лиц с метаболическими нарушениями и диагностируется почти у 1/3 взрослого населения в развитых странах. У пациентов с СД2 жировой гепатоз развивается примерно в 4 раза чаще, чем в общей популяции .

Ключевую роль в патогенезе стеатогепатита играет инсулинорезистентность, именно поэтому в основе его лечения, помимо модификации образа жизни, лежит назначение препаратов, повышающих чувствительность клеток к инсулину. Среди практикующих эндокринологов существует пагубная практика отмены метформина даже при незначительном превышении нормы уровней АЛТ и АСТ, что с точки зрения гепатолога категорически неверно. Как правило, при жировом гепатозе наблюдается небольшое повышение печеночных трансаминаз - до 3 норм, до этого уровня использование метформина в управлении СД2 не только допустимо, но и необходимо для лечения неалкогольного стеатогепатита .

Метформин пролонгированного высвобождения - новые технологии в клинической практике

До недавнего времени очевидные преимущества метформина частично нивелировались высокой частотой развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, что приводило к отказу от приема препарата. Это послужило поводом для разработки новой лекарственной формы - метформина замедленного высвобождения (extended-release).

Для того чтобы обеспечить всасывание препарата преимущественно в верхних отделах пищеварительного тракта, в таблетке метформина пролонгированного действия была использована система "гель внутри геля" (GelShield Diffusion System). содержится в гранулах гидрофильного полимерного матрикса внутренней фазы, которые распределены внутри наружного полимерного матрикса (рис. 4).

После попадания в желудок верхний гелевый слой впитывает влагу и набухает, в то время как гранулы, содержащие активное вещество, постепенно диффундируют через гелевый барьер, что обеспечивает дозированное высвобождение препарата в верхние отделы кишечника. Более ровный профиль действия с увеличением T max (время достижения максимальной концентрации препарата в крови) до 7 ч приводит к снижению частоты развития побочных эффектов на старте терапии с 19,83% случаев при использовании обычных форм метформина до 9,23% случаев при использовании новой формы метформина замедленного высвобождения (р=0,04) . Кроме того, в этом случае можно принимать препарат 1 раз в день, что существенно повышает приверженность терапии.

Однако следует иметь в виду и предупреждать пациентов, что неактивная часть таблетки метформина замедленного высвобождения выводится в неизмененном виде. Иначе это может привести к ошибочным выводам и немотивированному отказу от использования данной лекарственной формы.

Сахароснижающий эффект метформина пролонгированного действия сравним с таковым у метформина немедленного высвобождения. В двойном слепом рандомизированном исследовании, в рамках которого пациенты с недавно диагностированным СД2 получали обычную форму метформина или пролонгированного действия в течение 24 нед, пролонгированного высвобождения снижал HbA 1c немного сильнее (-1,06%), чем форма препарата немедленного высвобождения .

Метформин пролонгированного высвобождения и триглицериды: есть ли проблема?

В ряде исследований было показано ухудшение показателей липидного обмена в виде небольшого повышения уровня триглицеридов на фоне приема метформина замедленного высвобождения при отсутствии значительного влияния на уровень общего холестерина, ЛПНП или ЛПВП (см. таблиц у) .Основной механизм и клиническая значимость повышения уровня триглицеридов на фоне лечения метформином пролонгированного действия до сих пор не определены.

Однако, как показано в таблиц е, динамика уровня триглицеридов на фоне приема препарата замедленного действия незначительна, а в исследовании S. Schwartz и соавт. (2006) носит положительный характер.

Заключение

Метформин в течение многих лет является неотъемлемым компонентом терапии СД2, занимая центральное место во всех актуальных клинических рекомендациях по его лечению.

Метформин пролонгированного высвобождения, обладая всеми преимуществами обычной формы препарата, лишен значительной части его недостатков. На фоне его приема отмечаются снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и улучшение приверженности лечению. Сведения о том, что на фоне приема пролонгированной формы препарата повышается уровень триглицеридов, противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

Александр Сергеевич Аметов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

e-mail: [email protected]

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 226-246.

4. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates theincretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-(alpha) in mice // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, N 2. - P. 339-349.

5. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. -2012 June. - Vol. 35, N 6. - P. 1364-1379.

6. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014 American Diabetes Association doi: 10.2337/dc14-S014 // Diabetes Care. -2014 Jan. - Vol. 37, suppl. 1. - P. S14-S80.

7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - 6- йвып. - М., 2013.

8. Ratner R.E., Christophi C.A., Metzger B.E. et al., Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 4774-4779.

9. Diabetes Prevention Program Research Group. The 10year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 723-730.

10. Krentz A.J. Management of type 2 diabetes in the obese patient: current concerns and emerging therapies // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24. N 2. - P. 401-417.

11. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 48, N 3. - P. 322-332.

12. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. A315.

13. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard B.M. et al. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis Taking into Account Biases and Confounders // Cancer Prev. Res. (Phila.). - 2014. - Vol. 7, N 9. - P. 867-885.

14. Ioannidis I. Diabetes treatment in patients with renal disease: Is the landscape clear enough? // World J. Diabetes. - 2014 Oct 15. - Vol. 5, N 5. - P. 651-658. doi: 0.4239/wjd.v5.i5.651.

15. Inzucchi S.E., Lipska K.J., Mayo H. et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review // JAMA. - 2014. - Vol. 312, N 24. - P. 2668-2675.

16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

17. МельниковаО. Г. Британскоепроспективноеисследованиесахарногодиабета (UKPDS) - результаты 30- летнегонаблюдениябольныхсахарнымдиабетом 2 типа // Сахар. диабет. - 2008. - № 4. - С. 90-91.

18. Jager J., Kooy A., Schalkwijk C. et al. Long-term effects of metformin on endothelial function in type 2 diabetes: a randomized controlled trial // J. Intern. Med. - 2014 Jan. - Vol. 275, N 1. - P. 59-70.

19. Benes J., Kazdova L., Drahota Z. et al. Effect of metformin therapy on cardiac function and survival in a volume-overload model of heart failure in rats // Clin. Sci. (Lond.). - 2011. - Vol. 121. - P. 29-41.

20. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R. et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients // Circ. Heart Fail. - 2013 May. - Vol. 6, N 3. - P. 395-402.

21. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights // Science. - 2011. - Vol. 332. - P. 1519-1523.

22. Буеверов А.О. Безопасность метформина с точки зрения гепатолога // Ожирение и метаболизм. - 2010. - Вып. 2. - С. 73-76.

23. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A. et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20, N 4. - P. 565-572.

24. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 4. - P. 759-764.

25. Fujioka K., Brazg R.L., Raz I. et al. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extended-release metformin (glucophage(registered trademark) XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: Results from two double-blind, placebo-controlled studies // Diabetes Obes. Metab. - 2005. - Vol. 7, N 1. - P. 28-39.

26. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 4. - P. 759-764.

27. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation // Clin. Ther . - 2003. - Vol . 25, N 2. - P . 515-529.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа

Опубликовано в журнале:
Сахарный диабет 3/2010

Смирнова О.М.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов) Метформин является основным антигипергликемическим препаратом при лечении сахарного диабета 2 типа. Дается анализ механизма его действия. Описаны кардиопротективные и антионкологические свойства. Приводятся данные многоцентровых исследований с использованием метформина.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, метформин, лактатацидоз, хроническая сердечная недостаточность, антионкогенное действие

The role of metformin in the modern strategy of treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus

O.M.Smirnova
Endocrinological Research Centre Metformin is a major antihyperglycemic agent used for the treatment of DM2. Analysis of the mechanism of its action is presented. Cardioprotective and anticancer activities of metformin are discussed. Results of multicentre studied of metformin are described.
Key words: type 2 diabetes mellitus, metformin, lactacidosis, chronic cardiac failure, antioncogenic activity

Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Профессор Лефевр П. пишет, что сегодня мы можем лечить, но не излечивать сахарный диабет (СД). СД 2 типа (СД2) составляет основную форму заболевания. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. количество пациентов, страдающих СД, превысит 380 млн человек. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД2 с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метфор мина .

Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД2 в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах . Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:

• снижение всасывания углеводов в кишечнике;
• повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ;
• усиление связывания инсулина с рецепторами;
• экспрессию гена транспортера ГЛЮТ 1 (секреция);
• усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах;
• перемещение (транслокацию) ГЛЮТ 1 и ГЛЮТ 4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах;
• снижение глюконеогенеза;
• снижение гликогенолиза;
• снижение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);
• повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).

Рис. 1. Антигипергликемическое действие метформина

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани (табл. 1).

Таблица 1
Потенциальные клинические механизмы действия метформина в отношении его антигипергликемического действия (IW Campbell, P Ritz, 2007) [ 3]

Механизм действия	Уровень доказательности	Комментарии
Снижение печеночной продукции глюкозы	Подтверждено в клинических исследованиях	Вероятно, основной клинический механизм действия метформина
Усиление периферического действия инсулина	Наблюдается часто (но данные клиники вариабельны)	Вероятно, способствует действию метформина в клинически значимой степени
Снижение липолиза в адипоцитах	Наблюдается при сахарном диабете 2 типа	Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов
Повышение утилизации глюкозы в кишечнике	Экспериментальные данные	Экспериментальные данные доказывают статистически значимое участие этого механизма
Улучшение работы β-клеток	Долгосрочные эффекты (по данным UKPDS)	Клиническая значимость отсутствует

Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин . Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Влияние метформина на плазматическую мембрану и ее компоненты

Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивший действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы . Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Влияние метформина и плацебо на гликемию и отдельные показатели метаболизма глюкозы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование)

В данном исследовании получена достоверная разница между группами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при добавлении метформина.

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метформина и росиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глюкозы печенью по сравнению с росиглитазоном (рис. 4) .

Рис. 4. Подавление печеночной продукции глюкозы метформином при контролируемой гиперинсулинемии (двойное слепое рандомизированное исследование)

Клинические эффекты метформина, помимо его антигипергликемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г., показавшим, что терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений:

• сосудистых осложнений – 32%;
• смертность от диабета – 42%;
• общую смертность – 36%;
• инфаркта миокарда – 39%.

Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахаропонижающий препарат.

В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина (табл. 2).

Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД2.

Таблица 2
Кардиопротективные свойства метформина

Действие метформина	Предполагаемое следствие
Улучшает липидный профиль	↓ Атерогенез
	↓ Висцеральной жировой ткани
Антиоксидантные свойства
Действие метформина	↓ Предполагаемое следствие
Улучшает чувствительность тканей к инсулину	↓ Сердечно-сосудистых рисков, связанных с МС ↓ Снижение гиперинсулинемии и глюкозотоксичности
Улучшает липидный профиль	↓ Атерогенез
Снижает массу тела и центральное ожирение	↓ Висцеральной жировой ткани
Улучшает фибринолитические процессы	↓ Риск внутрисосудистых трмбозов
Антиоксидантные свойства	↓ Апоптоз эндотелиальных клеток ↓ Повреждение компонентов клетки
Нейтрализация конечных продуктов гликирования	↓ Степени повреждения ключевых ферментов и тканей ↓ Оксидативного стресса и апоптоза
Снижение экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах	↓ Адгезии лейкоцитов к эндотелию ↓ Атеросклероз
Снижение процессов дифференцировки клеток воспаления в макрофаги	↓ Атеросклероз
Снижение поглощения липидов макрофагами	↓ Атеросклероз
Улучшение микроциркуляции	↓ Кровотока и снабжение питательными субстратами тканей

Основные выводы исследований последнего десятилетия

Глюкофаж (метформин) обладает прямыми ангиопротекторными свойствами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны.

Двойное действие Глюкофажа объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS.

Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние метформина в ряде исследований. Так, лечение метформином в сравнении с любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, симптомами стенокардии или любого случая кардиоваскулярного проявления по сравнению с лицами, получавшими другое лечение (рис. 5).

Рис. 5. Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3-х лет наблюдения

Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современных направлений в лечении СД2 являются вопросы безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), представленный на рисунке 6.

Рис. 6. Согласованный алгоритм ADA/EASD

На представленном рисунке мы видим, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформина, исходя из имеющихся современных данных.

Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение метформином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни? Потому что у большинства лиц с СД2 мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами:

• неэффективность мер по снижению массы тела;
• повторный набор массы тела;
• прогрессирование заболевания;
• сочетание указанных факторов.

Помимо того, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов – от 10 до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина.

Противопоказания к приему метформина

• Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (например, сердечная или легочная недостаточность, инфаркт миокарда, шок).
• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина Острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обезвоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств).
• Лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, повышенная чувствительность к метформину или его компонентам (табл. 3).

Таблица 3
Особые указания при приеме метформина

Факторы риска	Профилактические рекомендации
Лактат-ацидоз	Риск можно снизить путем тщательного выявления факторов, которые могут повысить предрасположенность к лактатацидозу (плохо контролируемый СД, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, любое состояние, связанное с гипоксией)
Функция почек	Измерение креатинина до начала и во время лечения метформином (ежегодно у пациентов с нормальной функцией почек, 2-4 раза в год у пожилых пациентов и у людей с уровнем креатинина на верхней границе нормы)
Рентгеноконтрастные вещества	Отмена метформина до процедуры и в течение 48 ч. после нее при нормальной работе почек
Хирургические вмешательства	Отмена метформина за 48 ч. до операции под общей анестезией, возобновить прием не ранее 48 ч после нее
Дети и подростки	Подтвердить диагноз СД2 до начала терапии, тщательное наблюдение за ростом и половым созреванием, особая осторожность в возрасте 10-12 лет
Другие	Пациенты должны придерживаться диеты с ежедневным употреблением углеводов и питательных веществ, регулярный контроль СД. Контроль за гипогликемией при комбинации метформина с инсулином и ЛС, стимулирующими выработку инсулина

Частота противопоказаний к назначению метформина, по данным разных авторов, существенно отличается. Так, по данным , представленным на рисунке 7, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) составляет 87% .

Одной из главных причин опасений при назначении метформина является риск развития лактатацидоза при наличии любых состояний, сопровождающихся гипоксией. Лактатацидоз является очень редким, но потенциально смертельным осложнением. Частота его составляет, по данным разных авторов, 3 случая на 100 000 пациенто-лет, леченных метформином.

Лактатацидоз клинически очень опасен. Исследование, проведенное Stacpool P.W. c соавт. , было выполнено путем обследования и лечения 126 пациентов, помещенных в отделение интенсивной терапии, имевших уровень лактата ≥5 ммоль/л, в артериальной крови РН ≥7,35 или дефицит оснований >6 ммоль/л. При госпитализации у 80% этих больных диагностирован циркуляторный шок. Сепсис, печеночная недостаточность и заболевания органов дыхания были главными факторами, приведшими к развитию лактатацидоза. Выживаемость через 24 часа составила 59%, через 3 дня – 41% и 17% через 30 дней.

Случаи лактатацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактатацидоза при назначении Фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование Фенформина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тщательно обследовать больных до назначения препарата (см. выше).

По-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о возможности применения метформина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе использования метформина при лечении пациентов с СД2 и ХСН. Одним из подобных исследований является работа . Целью исследования стала оценка взаимосвязи между приемом метформина и клиническими исходами у пациентов с ХСН и СД2. При помощи баз данных по здравоохранению (Канада) обследовано 12 272 больных СД2, получавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1 833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208, производные сульфонилмочевины (СМ) – 773 и комбинированную терапию – 852 человека. Средний возраст больных составил 72 года. Было 57% мужчин, средняя продолжительность наблюдения – 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, то есть в начале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991 – 1999 гг.). Летальные исходы среди лиц, получавших: СМ – 404 (52%), метформин – 69 (33%), комбинированную терапию – 263 случая (31%). Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших СМ, – 200 чел. (26%), у лиц, получавших метформин, – 29 чел. (14%), на комбинированной терапии – 97 (11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД2 по сравнению с СМ.

В Британское исследование 2010 г. были включены 8 404 пациента с впервые выявленным СД2 и впервые выявленной сердечной недостаточностью (период с 1988 по 2007 г). Проводился сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1 633 случая смерти в каждой). Согласно полученным результатам сделан вывод, что при сравнении лиц, не получавших противодиабетических препаратов, использование метформина ассоциировало с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, включая даже такие потенциально неблагоприятные факторы, как плохой гликемический контроль, снижение функции почек, избыточный вес и артериальная гипертензия. Эти данные согласуются с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечался более низкий риск смерти, чем у лиц, использовавших другие антидиабетические препараты.

Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. Одно из них популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных штата Саскачеван, Канада, 1995–2006 г. . Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД2. Обследовали 10 309 пациентов с СД2 с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (СМ) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4±13,3 года, среди них было 55% мужчин. Метформин назначен 1 229 больным в виде монотерапии, СМ – 3 340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия – 5 740, 1 443 добавлен инсулин. Длительность наблюдения – 5,4±1,9 года.

Всего смертность от рака составила 4,9% (162 из 3 340) у лиц, получавших СМ, 3,5% (245 из 6 969) – метформин и 5,8% (84 из 1 443) – инсулин. Данные, представленные Bowker, демонстрируют двукратное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии относительно группы метформина 1,9 (95% ДИ 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .

Currie C.J. и соавт. также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД2 в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование было включено 62 809 пациентов с СД2 старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или СМ, комбинированная терапия метформином и СМ и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, НПХ инсулином, двухфазным инсулином. Также оценивались данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; отдельное внимание уделялось раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез.

При анализе полученных данных было выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось значительное снижение риска развития рака толстого кишечника и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдалось относительно рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина риск малигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66).

Результаты и заключение

Монотерапия метформином была связана с наименьшим риском развития рака. Для сравнения относительный риск (ОР) составили:

• для метформина + СМ – 1,08;
• для монотерапии СМ – 1,36;
• при применении инсулина – 1,42;
• добавление метформина к инсулину – 0,54;
• по сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака (ОР 1,69) и рака поджелудочной железы (ОР 4,63);
• инсулинотерапия не влияла на риски рака простаты и молочной железы.

Одним из последних опубликованных исследований является исследование ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. . Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД2 и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1 353 пациента с СД2. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов:

• на метформине – 289;
• без метформина – 1 064;
• средний возраст 67,8±11,7 лет;
• длительность СД – 6,0 лет;
• индекс массы тела (ИМТ) – 28,9±4,8 кг/м2;
• HbA1c – 7,5±1,2%;
• скорость клубочковой фильтрации (CКФ) – 73,9±28,1 мл/мин;
• инсулинотерапия – 16,5%;
• СМ – 55,0%;
• диета (только) – 13,0%;
• исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни.

При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42%). Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) от рака легких, 21 (17%) от рака абдоминальной локализации, 238 больных (41%) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформина, ОР смертности от рака составил 0,43 (95% CL 0,230,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина. При добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58 (0,95% CL 0,36-0,93).

Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующимся инсулинорезистентностью (ИР) и выступающим в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия.

Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 37 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы .

Противоопухолевый эффект метформина

Очевидный противоопухолевый эффект метформина, скорее всего, связан с активацией циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы (АМФК (AMP-activated protein kinase)), которая контролирует обмен глюкозы и липидов. АМФК активирует путь АМФ/АТФ, играющий ключевую роль в энергетическом клеточном балансе за счет увеличения уровня АТФ. Активацию АМФК в здоровой клетке вызывают различные метаболические процессы, такие как: гипоксия, гипогликемия, оксидативный и гиперосмолярный стресс, что позволяет считать активацию АМФК адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке. АМФК – это гетеротримерный белок, состоящий в отсутствии цАМФ из каталитической α- и регуляторных β- и γ-единиц (рис. 8).

Рис. 8. Схема активации АМФК

Известно, что многие метаболические эффекты метформина осуществляются в присутствии АМФК, в том числе ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) с последующим восстановлением чувствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии как фактора развития опухолей.

mTOR-киназы относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K), а N-конец связывает комплекс FKBP12 (рапамицин). Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки. mTOR-сигналинг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфический комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актинового скелета, определяя форму. Оба комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых: ростовые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс. Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен, играя существенную роль в адипогенезе и накоплении липидов. Таким образом, mTOR-киназа объединяет клеточные сигналы от факторов роста, питания и скорости метаболизма для регуляции синтеза белка и роста клеток.

Использование рапамицина, ингибитора mTOR и его производных при лечении некоторых онкологических заболеваний показало положительный эффект. В ходе проведения исследования среди больных раком предстательной железы были получены данные о наличии сильного антипролиферативного эффекта метформина. В данном случае воздействие препарата было связано в большей степени с замораживанием клеточного цикла на фазе G0\G1 и подавлением уровня циклина D1, то есть с угнетением клеточной пролиферации.

Активность фермента АМФК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB1, известный как супрессор опухолевого роста. Утрата функции способствует формированию доброкачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака легких и толстого кишечника. Для большинства таких опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Механизм LKB1/АМФК обеспечивает молекулярную взаимосвязь между СД и раком. Метформин активизирует АМФК и воздействует на LKB1-зависимый туморогенез. Другой антионкогенный эффект метформина предположительно базируется на найденных в исследовании CD8+ T-лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6) и не способны генерировать Т-клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. Метформин восстанавливал как метаболический дефект, так и генерацию Т-клеток памяти.

Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени – это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД2, ожирения. НАЖБП может в литературе обозначаться разными названиями: неалкогольная болезнь Лаэннека, гепатит «жирной печени», диабетический гепатит, алкоголь-подобное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит.

Стеатогепатит представляет собой стадию в развитии неалкогольной жировой болезни печени.

Диагноз «НАЖБП» ставится на основании бессимптомного повышения уровней аминотрансфераз, необъяснимого существования постоянной гепатомегалии, которая подтверждается при радиологическом исследовании при условии исключения всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.).

Единственным достоверным диагностическим критерием является биопсия печени. Именно отсутствием доступных неинвазивных методов диагностики объясняется небольшое количество работ, посвященных изучению патогенеза и эффективности лечения НАЖБП. Диагноз может быть подтвержден следующими лабораторными данными: повышение уровня Аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня Аланинаминотрансферазы (АЛТ), по вышение ферментов более чем в 4 раза. АЛТ>АСТ; щелочная фосфатаза повышается более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Течение НАЖБП может быть доброкачественным и злокачественным. Во втором случае отмечается исход в цирроз и печеночную недостаточность или в гепатоцеллюлярную карциному.

Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Так, тиазолидиндионы (ТZD) действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани, а метформин в большей степени на уровне печени (рис. 9).

Рис. 9. Ткани-мишени для метформина и тиазолидиндионов

Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин. Результаты использования метформина в ряде завершенных исследований у больных без СД представлены в таблице 4.

Таблица 4
Исследования эффективности Метформина у больных с НАЖБП

Автор	N	Сравнение	Пациенты	Длительность	Печеночн. ферменты	Гистология
Marchesini e.a.	14	нет	Взрослые Большинство без СД	4 мес.	улучшение	Не оценивали
Nair e.a.	15	нет	Без СД	12 мес.	улучшение	Улучшение воспал.
Uygun e.a.	36	Неэффективность диеты	Без СД	6 мес.	улучшение	Улучшение воспал.
Bugianesi e.a.	55	Неэффективность диеты	Без СД	12 мес.	улучшение	Улучшение стеатоза, воспал. и фиброза
Schwimmer e.a.	10	нет	Без СД	6 мес.	улучшение	Не оценивали
Loomba e.a.	14	нет	Без СД	48 нед.	улучшение	Улучшение стеатоза, воспал.
Nobili e.a.	57	антиоксиданты	Без СД	24 мес.	Без изменений	Нет отличий

В заключение необходимо подвести итог той огромной работе, которая уже выполнена, и представить перспективы, которые для метформина могут быть определены сегодня (табл. 5).

Таблица 5
Области применения метформина в настоящем и будущем

Заболевание	Современная доказательная база по приему метформина	Терапевтический статус метформина	Перспективы применения
СД2	50 лет использования в Европе и более 10 лет применения в США	Рекомендован в качестве начальной терапии или в комбинации с другими ПСП или инсулином согласно современным рекомендациям по СД2	Продолжить использовать в качестве основной терапии СД2 в т.ч. у детей и при прогрессировании СД. Разрабатываются новые лекарственные формы Изучается использование новых антидиабетических ЛС в комбинации с метформином
Профилактика СД	Доказанная эффективность в крупных рандомизированных исследованиях	В большинстве стран пока нет показания	Эффективность в профилактике СД и хороший профиль безопасности могут привести к использованию метформина у пациентов группы риска по СД
СПКЯ	Эффективность показана в многочисленных клинических исследованиях и мета-анализе	Показание не зарегистрировано. Рекомендован в руководстве по СПКЯ (NICE) совместно с кломифеном или в качестве препарата первой линии (ААСЕ)	Использование согласно рекомендациям по СПКЯ
Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит	Первые рандомизированные исследования показали положительное влияние метформина при стеатозе печени/неалкогольном стеатогепатите	Показание не зарегистрировано. Особая осторожность при нарушении функции печени	Необходимо продолжить исследования, возможен дополнительный положительный эффект при сочетании СД2 и стеатоза печени/неалкогольного стеатогепатита
ВИЧ-ассоциированная липодистрофия	Рандомизированные исследования показали, что метформин снижает кардиометаболические факторы риска	Показание не зарегистрировано	Метформин может вносить свой вклад в коррекцию инсулинорезистентности и сочетанного кардиометаболического риска при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии
Рак	Обсервационные исследования показали противоопухолевое действие метформина	Лечение или профилактика рака, как показание, не зарегистрированы	Необходимо продолжить исследования, возможно дополнительный противоопухолевый эффект может улучшить исходы терапии метформином

В ближайшее время в клинической практике в России появится новая лекарственная форма метформина – Глюкофаж® Лонг (рис. 10).

Рис. 10. Метформин медленного высвобождения, назначаемый один раз в сутки. Диффузионная система GelShield

Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется вЕвропейских странах и включен в качестве стартовой терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях идоказал свою эффективность и безопасность.

В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин является одним из старейших препаратов, и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении СД2. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства.

Литература

1. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 1.
2. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 37.
3. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 77–88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo // European Jornal of Pharmacology.– 1997. – 337. – Р. 103–110.
5. Jonson A.B., Webster J.M., SUM C.F. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and sceletal muscule glycogen synthase activity in overweight type 2 diabetes patients // Metabolism. – 1993. – 42. – Р. 1217–1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E., Nyman T. Effect of Rosiglitazone and Metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearancew, and gen expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes / Diabetes 2004. – 53. – Р. 2169–2176.
7. Scarpello J.H. Improving survival with metformin: the evidence base to day // Diabetes and Metabolism. – 2003. – 29. – 6S36–6S43.
8. Bailey C.J., Howlett H.C.S. Defining patient populations not indicated for metformin. // Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 193–198.
9. Emsley-Smith A.M., Boyle D.I., Evance J.M., Sullivan F., Morris A.D. Contraindication to metformin therapy in patients with type 2 diabetes – a population-based study of adherence to prescribing quidelines // Diabetic Medicine. – 2003. – 18. – Р. 483–488.
10. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgarten T.G. Natural history and course of acquired lactic acidosis in adult. DCA-Lactic Acidosis Study Groop // The Am. Jornal of Medicine. – 1992. – 97. – Р. 47–54.
11. Eurich D.T., Majumdar S.R., Mc Alister F.A., Tsuyuki R.T., Johanson J.A. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure // Diabetes care. – 2005. – 28. – Р. 2345– 2351.
12. Mc Donald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case-Control Study From UK General Practice Research Datebase // Diabetes Care. – 2010. – 33. – Р. 1210–1219.
13. Bowker S.L., Veugelers P., Majumdar S.R., Jonson J.A. Increased CancerRelated Mortalitt for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfanilureas or Insulin // Diabetes Care. – 2006. – 29. – Р. 254–258.
14. Currie C.J., Pool C.D., Gale E.A.M. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes // Diabetology. DOI: 10. 1007/s00125-009-1440-6.
15. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Metformin associated with Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. – 2010. – 33. – Р. 322–326.
16. Бернштейн Л.М. Гиполипидемические и антидиабетические препараты как средство предупреждения и терапии злокачественных опухолей: клинические данные. НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург // Сборник тезисов VIII Российского онкологического конгресса. – М., 2004. – С. 106–108 .