Из представленных комбинаций антигипертензивных препаратов рациональной является. Антигипертензивная терапия. Правильные комбинации. Один препарат или комбинированное лекарство

Большинству пациентов, страдающих гипертонией, чтобы снизить артериальное давление до безопасных цифр, нужно принимать одновременно 2-3 вида таблеток. Один-единственный препарат эффективно понижает давление не более чем у 20-30% больных гипертонией. Остальным 70-80% пациентов нужна комбинированная терапия, т. е. несколько разных лекарств одновременно. Комбинированные лекарства от гипертонии - такие, которые содержат 2-3 действующих вещества в одной таблетке. Их мы подробно обсудим ниже.

Если у больного давление ниже 160/90 и при этом нет особых факторов риска (диабета, гипертрофии левого желудочка сердца, проблем с почками и т. п.), то ему сначала рекомендуют лечить гипертонию без лекарств, т.е. придерживаться диеты, заниматься физкультурой, меньше нервничать. Позже, если эти мероприятия не помогают в течение 2-6 недель, то врач назначит таблетки от давления. Лекарства от гипертонии выписывают немедленно, если давление выше 160/90 или давление > 135/85 плюс есть факторы, повышающие риск инфаркта и инсульта.

В настоящее время докторам рекомендуется, как правило, сразу назначать пациентам комбинированные лекарства от гипертонии. Это таблетки, которые содержат не одно, а 2-3 действующих вещества под одной оболочкой. Преимущества комбинированных таблеток от давления, по сравнению с назначением одного-единственного препарата, стали очевидны с начала 2000-х годов. Их доказали масштабные исследования, а также практический опыт, который накопился у врачей.

Преимущества комбинированных лекарств от гипертонии:

1. Больной принимает действующие вещества в низких дозах. Благодаря этому частота и выраженность побочных эффектов падает.
2. Комбинированные лекарства блокируют одновременно несколько механизмов, через которые повышается артериальное давление.
3. Активные вещества в комбинированных таблетках от давления дополняют друг друга по действию, иногда даже взаимно нейтрализуют побочные эффекты.
4. Терапия гипертонии с помощью комбинированных препаратов дает лучшую защиту для сердца, почек и кровеносных сосудов.
5. Удобнее принимать одну таблетку от давления, которая содержит 2-3 действующих вещества, чем несколько лекарств одновременно. Как правило, это еще и оказывается дешевле.
6. Современные комбинированные лекарства от гипертонии достаточно принимать один раз в сутки, независимо от приемов пищи.
7. Снижается вероятность, что пациент бросит принимать назначенные ему лекарства от давления.

Все преимущества комбинированных лекарств от гипертонии проявляются только если больной лечится регулярно, без пропусков. Принимайте таблетки от давления каждый день, даже если самочувствие хорошее и ничего не болит.

• Мочегонные препараты (диуретики);
• Бета-блокаторы;
• Антагонисты кальция;
• Сосудорасширяющие средства;
• Ингибиторы ангиотензин-1-превращающего фермента (ингибитора АПФ);
• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны).

Таблетки от давления, которые относятся к основным группам, можно по-разному комбинировать. Согласно российским и международным рекомендациям, самыми эффективными считаются следующие комбинации:

• Ингибитор АПФ + антагонист кальция;
• Ингибитор АПФ + мочегонное средство;
• Дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-блокатор;
• Антагонист кальция + мочегонный препарат;
• Альфа-адреноблокатор + бета-блокатор.

Сейчас основная борьба за умы и сердца врачей и больных гипертонией идет между комбинациями ингибиторов АПФ с антагонистами кальция (амлодипином) и тех же ингибиторов АПФ с мочегонными препаратами (гидрохлотиазидом и индапамидом).

Менее предпочтительные комбинации лекарств от давления:

• Антагонист кальция дигидропиридиновый + блокатор кальциевых каналов; недигидропиридиновый;
• Бета-блокатор + ингибитор АПФ;
• Альфа-адреноблокатор + любые другие лекарства, кроме бета-блокаторов.

Проверенно эффективные и оптимальные по цене добавки для нормализации давления:

• Магний + витамин В6 от Source Naturals;
• Таурин от Jarrow Formulas;
• Рыбий жир от Now Foods.

Подробно о методике читайте в статье «Лечение гипертонии без лекарств«. Как заказать добавки от гипертонии из США - скачать инструкцию. Приведите свое давление в норму без вредных побочных эффектов, которые вызывают «химические» таблетки. Улучшите работу сердца. Станьте спокойнее, избавьтесь от тревожности, ночью спите, как ребенок. Магний с витамином В6 творит чудеса при гипертонии. У вас будет прекрасное здоровье, на зависть сверстникам.

Не следует комбинировать два лекарства от гипертонии, которые относятся к одной и той же группе и действуют одинаково. Потому что возрастает риск побочных эффектов, а также компенсаторного повышения давления через механизмы, которые ни один из препаратов не блокирует.

Вредные эффекты неудачных комбинаций лекарств от гипертонии

Комбинация лекарств

Неблагоприятные последствия

Два лекарственных средства одной группы	Повышение риска развития характерных побочных эффектов
Недигидропиридиновые антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил) + бета-блокаторы	Атриовентрикулярная блокада, брадикардия (очень низкий сердечный ритм, обычно ниже 55 ударов в минуту)
Ингибитор АПФ + калийсберегающий диуретик	Повышение уровня калия в крови
Дигидропиридиновый антагонист кальция + альфа-адреноблокатор	Гипотония (слишком низкое давление), тахикардия (сердцебиение, увеличение пульса от 90 ударов в минуту)
Мочегонное лекарство + бета-блокатор	Повышение глюкозы и плохого холестерина в крови, высокий риск диабета 2 типа

Один препарат или комбинированное лекарство?

Если больному гипертонией нужно назначать “химические” таблетки, то у врача есть следующий выбор:

• назначить одно лекарство, а потом при необходимости повышать его дозу или заменять на другое;
• сразу назначить комбинированный препарат, который содержит два действующих вещества в низких дозах.

Если назначают один-единственный препарат, то это называется монотерапия гипертонии. Ее преимущество в том, что гипертонику не придется принимать лишние лекарства, после того как препарат и его дозировку подобрали правильно. Но угадать с лекарством с первого раза удается редко. Потому что предсказать эффективность того или иного лекарства для конкретного пациента заранее невозможно. Со временем фармакогенетика даст врачам такую возможность, но пока еще ее нет.

Если назначают монотерапию, то больному гипертонией совместно с его лечащим врачом приходится несколько раз менять лекарственные средства и их дозировки. Потому что иначе артериальное давление снижается не достаточно. В такой ситуации подавляющее большинство пациентов вообще бросают принимать таблетки от давления. Обычно это люди, у которых I или II степень гипертонии. Они не испытывают боли или другого дискомфорта, когда у них давление повышено, и поэтому не мотивированы лечиться. В результате, их в среднем возрасте массово косят внезапные инфаркты и инсульты.

Популярные комбинированные лекарства от гипертонии

Комбинация лекарственных средств

Блокатор рецепторов ангиотензина II + антагонист кальция
Тройная комбинация Блокатор рецепторов ангиотензина II + антагонист кальция + диуретик
Блокатор рецепторов ангиотензина II + тиазидное мочегонное средство
		Теветен плюс
Инигибитор АПФ + тиазидный мочегонный препарат
Инигибитор АПФ + дигидропиридиновый антагонист кальция
Инигибитор АПФ + недигидропиридиновый антагонист кальция
Бета-блокатор + мочегонное средство
Бета-блокатор + дигидропиридиновый антагонист кальция

Комбинированные таблетки от гипертонии содержат 2-3 лекарственных вещества с разными механизмами действия. Они позволяют снизить артериальное давление до 140/90 и ниже у большинства пациентов, причем с минимальными побочными эффектами. Однако, многим больным приходится принимать лекарство, в котором нет необходимости. Но практика показала, что это меньшее зло, по сравнению с благотворным эффектом комбинированных таблеток от давления.

Фиксированные комбинации лекарств

Выше мы подробно разобрали, почему комбинированное лечение гипертонии лучше, чем монотерапия, т. е. прием одного-единственного препарата. Однако, комбинированный набор лекарств от гипертонии врач может назначить в каком-то из двух вариантов:

• 2-3 разных вида таблеток для одновременного приема;
• те же лекарственные вещества вместе в одной таблетке.

Фиксированные комбинации лекарств от гипертонии - это препараты от давления, которые содержат 2 или даже 3 действующих вещества под одной оболочкой. Больным они нравятся гораздо больше, чем принимать 2-3 разные таблетки одновременно. Эффективность лечения таблетками от давления, которые содержат фиксированные комбинации, - самая высокая. На таком режиме целевой уровень артериального давления у пациентов достигается чаще всего. Вероятно, это потому, что больные гипертонией охотнее всего принимают комбинированные таблетки.

Назначение комбинированных лекарств от гипертонии - это ключевой момент современного лечения. Причем лучше выбирать фиксированные комбинации. Таблетки от давления, которые являются фиксированными комбинациями, обычно содержат рациональные сочетания лекарственных средств, которые мы подробно обсуждали выше в статье. Напомним, что показания к лечению гипертонии с помощью комбинированных лекарств - это артериальная гипертензия II-III степени, а также высокий или очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Этот риск определяют, если у больного развились поражения органов-мишеней (сердце, почки, кровеносные сосуды), сахарный диабет или метаболический синдром.

Показания к назначению комбинаций лекарств от гипертонии

Рациональная комбинация гипотензивных лекарств

Показания к назначению

Ингибитор АПФ + тиазидный диуретик	Микроальбуминурия Сахарный диабет Метаболический синдром
Ингибитор АПФ + антагонист кальция	Гипертрофия левого желудочка сердца Сахарный диабет Метаболический синдром Изолированная систолическая гипертония у пожилых больных
Блокатор рецепторов ангиотензина-II + тиазидный диуретик	Хроническая сердечная недостаточность Нефропатия - заболевание почек - диабетическая или по другим причинам Микроальбуминурия Гипертрофия левого желудочка сердца Сахарный диабет Метаболический синдром Изолированная систолическая гипертония у пожилых больных
Блокатор рецепторов ангиотензина-II + антагонист кальция	Гипертрофия левого желудочка сердца Атеросклероз сонных и коронарных артерий Плохие анализы крови на холестерин и/или триглицедиры Сахарный диабет Метаболический синдром Изолированная систолическая гипертония у пожилых больных Кашель при лечении ингибиторами АПФ
Антагонист кальция + тиазидный диуретик	Изолированная систолическая гипертония у пожилых больных Бронхообструктивная патология
Антагонист кальция + бета-блокатор	Атеросклероз сонных и коронарных артерий Изолированная систолическая гипертония у пожилых больных Беременность
Тиазидный диуретик + бета-блокатор	Хроническая сердечная недостаточность Перенесенный инфаркт миокарда Нарушения сердечного ритма, сердцебиение

Возможные комбинации лекарств от гипертонии в зависимости от сопутствующих заболеваний

Клиническая ситуация

Подходящие комбинации лекарств от гипертонии

Гипертрофия левого желудочка сердца	БРА/ИАПФ с ТД или АК
Бессимптомный атеросклероз	БРА/ИАПФ с АК
Микроальбуминурия	БРА/ИАПФ с ТД
Перенесенный инфаркт миокарда	?-АБ/АК с БРА/ИАПФ, ?-АБ с АК
?-АБ или АК с БРА или ИАПФ
Хроническая сердечная недостаточность	БРА/ИАПФ с?-АБ и ТД
Хроническое заболевание почек / обнаружили белок в моче	БРА/ИАПФ с петлевым диуретиком
Нарушения кровообращения в ногах	АК с БРА/ИАПФ
Пожилые больные	БРА/ИАПФ с АК/ТД
Изолированная систолическая гипертония	АК с ТД; АК или ТД с БРА/ИАПФ
Метаболический синдром	БРА/ИАПФ с АК/ТД
Сахарный диабет	БРА/ИАПФ с АК/ТД
Беременность	Метилдопа с АК/?-АБ
Бронхообструктивная патология	БРА с АК, БРА/АК с ТД

Пояснения к таблице:

• ТД - тиазидный диуретик;
• ?-АБ - бета-адреноблокатор (бета-блокатор);
• АК - дигидропиридиновый (!) антагонист кальция, блокатор кальциевых каналов;
• ИАПФ - ингибитор АПФ;
• БРА - блокатор рецепторов ангиотензина-II.

Официальные рекомендации по лечению гипертонии подчеркивают: предпочтение нужно отдавать таблеткам, содержащим фиксированные комбинации из 2-3 препаратов под одной оболочкой. Не желательно назначать 2-3 разных вида таблеток для одновременного приема. Потому что больной запутается и наверняка бросит лечение.

Преимущества фиксированных комбинаций лекарств от гипертонии:

1. Такие таблетки содержат рациональные сочетания лекарственных средств.
2. Это самая эффективная стратегия понижения аретриального давления и поддержания его на безопасном уровне.
3. Наилучшая защита органов мишеней: сердца, почек, сосудов, зрения. Реальное уменьшение риска инфаркта и инсульта.
4. Достаточно принимать одну таблетку в сутки, благодаря чему пациенты охотнее лечатся.

Все сказанное означает, что врачу следует назначать таблетки с фиксированными комбинациями лекарств, понижающих давление. Должны быть очень веские причины, чтобы вместо этого выписывать пациенту 2-3 разные таблетки для одновременного приема. Такие ситуации случаются очень редко. Например, это гипертония во время беременности. Подавляющее большинство случаев гипертонии и сопутствующих заболеваний можно лечить фиксированными комбинациями.

Одновременный прием трех лекарств от гипертонии

Если схема лечения гипертонии из двух компонентов недостаточно помогает, то назначают одновременно три препарата, снижающих давление. Возможные их сочетания:

• Ингибитор АПФ + дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-блокатор;
• Блокатор рецепторов ангиотензина-II + дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-блокатор;
• Ингибитор АПФ + антагонист кальция + мочегонное средство;
• Блокатор рецепторов ангиотензина-II + антагонист кальция + мочегонное лекарство;
• Ингибитор АПФ + мочегонный препарат + бета-блокатор;
• Блокатор рецепторов ангиотензина-II + мочегонный препарат + бета-блокатор;
• Дигидропиридиновый антагонист кальция + диуретик + бета-блокатор.

Если гипертония не поддается действию мощных комбинированных лекарств или нашей фирменной методике лечения без лекарств, то нужно сделать следующее. Изучите статью “Причины гипертонии и как их устранить”. Сдайте анализы крови и мочи, как там написано. Если обнаружится заболевание почек или щитовидной железы - лечите его, потому что иначе не удастся взять артериальное давление под контроль. У 10% больных причиной тяжелой гипертонии оказывается первичный гиперальдостеронизм. Если анализы это подтверждают, то к комбинации из 3-х обычных препаратов добавляют еще антагонист альдостерона.

Что делать, если лекарство слишком понижает давление

Многие читатели нашего сайта принимают комбинированные таблетки от давления и на фоне этого пробуют методику лечения гипертонии без лекарств. Уже через несколько дней они обнаруживают, что их давление падает слишком низко. В результате, могут возникнуть слабость, сонливость, головокружения и другие симптомы, даже обмороки. В таком случае, пора отказываться от “химических” таблеток, а держать давление под контролем лишь с помощью натуральных средств.

Как правильно переходить с комбинированных лекарств на натуральное лечение гипертонии? Резко отменять “химические” таблетки не рекомендуется, во избежание рикошетного повышения давления. Комбинированное лекарство - такое, которое содержит 2-3 действующих вещества. Сначала перестаете принимать ингредиент, который вызывает наибольшие побочные эффекты. Для этого, вероятно, вы с комбинированных таблеток перейдете на монотерапию. Ждете 1-3 недели, наблюдаете за своим давлением и самочувствием. Убеждаетесь, что монотерапия плюс натуральные средства держат ваше давление в пределах нормы. Лишь после этого дальше сокращаете дозировки лекарств или полностью отказываетесь от них.

Какие лекарства от гипертонии самые вредные

Какие ингредиенты комбинированных лекарств от гипертонии самые вредные? В первую очередь, это антагонисты кальция. Потому что магний с витамином В6 делает то же самое, но 100% без вредных побочных эффектов. Забудьте про отеки, покраснение лица, запоры и другие побочные эффекты антагонистов кальция! Принимайте вместо них магний с витамином В6 в таблетках, которые продаются в любой аптеке. У вас не только снизится давление, но еще и улучшится работа сердца, наладится сон, вы станете спокойнее.

Таблетки магния являются прямой заменой антагонистам кальция. Они натуральные и безопасные, потому что магний и витамин В6 естественно присутствуют в организме человека, участвуют в обмене веществ. Ликвидируйте их дефицит - и ваше артериальное давление значительно снизится. Антагонисты кальция - искусственные молекулы. Организм не знает, что с ними делать, поэтому и возникают побочные эффекты. Проблема только в том, что антагонисты кальция можно запатентовать и дорого продавать, а магний - нет.

Какие еще “химические” лекарства от гипертонии принимать не желательно? В первую очередь, это мочегонные средства гидрохлотиазид (дихлотиазид) и хлорталидон, а также бета-блокаторы. Это препараты, которые повышают уровень мочевой кислоты в крови, способствуют развитию диабета и всегда ухудшают самочувствие. Используйте способ лечения гипертонии без лекарств, чтобы попрощаться с вредными “химическими” таблетками от давления.

Переходим на натуральное лечение гипертонии

Разберем пример. Предположим, врач назначил вам Ко-диован от давления и вы уже давно его принимаете. Это комбинированное лекарство от гипертонии, которое содержит валсартан и гидрохлотиазид. Теперь вы попробовали методику лечения гипертонии без лекарств и уже через несколько дней убедились, что она помогает. “Верхнее” давление держится не выше 120-130 мм рт. ст. Самочувствие значительно улучшилось. Как поступить с таблетками от давления, которые вам выписали?

Выясняем, что валсартан относится к классу блокаторов рецепторов ангиотензина-II. Эти лекарства отлично переносятся, крайне редко вызывают побочные эффекты. А вот гидрохлотиазид - это тиазидный диуретик, и он имеет значительные побочные эффекты, о которых написано выше. Поэтому в первую очередь нужно отказаться от него и понаблюдать, как поведет себя ваш организм. Переходите на прием “чистого” валсартана, который продается под названиями Диован, Валз или Вальсакор.

Переходный период продолжается 1-2 недели. На это время спланируйте минимум нагрузок и старайтесь не нервничать. Тщательно выполняйте рекомендации методики лечения гипертонии без лекарств. На всякий случай, заранее прочитайте, как купировать гипертонический криз и держите под рукой необходимые средства. Скорее всего, переходный период пройдет хорошо. Через некоторое время вы почувствуете, что можно отказаться и от оставшегося “химического” лекарства от давления. Когда сделаете это, повторите себе щадящий переходный период.

Выводы

Комбинированные таблетки от гипертонии содержат низкие дозы лекарств и тем не менее оказывают мощное действие по снижению артериального давления. У них минимум побочных эффектов. Они самые удобные для пациентов. В большинстве случаев можно и нужно назначать препараты с фиксированными комбинациями - такие, которые содержат 2-3 действующих вещества в одной таблетке. Как правило, такие лекарства от давления можно принимать всего 1 раз в сутки, независимо от приемов пищи. С ними повышается шанс, что больной будет выполнять рекомендации врача, а не бросит лечение.

Изобретение таблеток от гипертонии - фиксированных комбинаций - значительно повысило эффективность лечения. Это на несколько лет увеличило среднюю продолжительность жизни пациентов. Тем не менее, наш фирменный метод лечения гипертонии без лекарств еще лучше. Потому что он 100% без вредных побочных эффектов, а заодно тормозит другие возрастные заболевания - ожирение, атеросклероз и проблемы с суставами. В среднем и пожилом возрасте у вас будет отличное здоровье, на зависть сверстникам.

• Лекарства от гипертонии для пожилых пациентов

Препараты для понижения артериального давления

Уровень артериального давления, при котором рекомендуется принимать лекарства, зависит от вида гипертонии. Истинная гипертоническая болезнь требует лечения медикаментами при зафиксированных цифрах 160/90 мм рт. ст. Если гипертензия симптоматическая (вызвана определенным заболеванием, например, сахарным диабетом), то считается целесообразным начинать применять препараты уже при 130/85.

Какие подходят таблетки в конкретном случае, может решить только врач. Все медикаменты имеют свои ограничения и противопоказания.

Современные стандарты терапии основаны на индивидуальном подборе лекарственного препарата. У каждого пациента имеются свои провоцирующие факторы.

Анализ эффективности лечения гипертонии показал, что в ¼ случаев больные не соблюдают правила приема лекарств, лечатся короткое время после криза. Врачу необходимо добиться контакта с пациентом и разъяснить необходимость постоянной терапии. Для этого нужно учитывать трудовую активность больного, возраст, сохранность памяти.

Привычка к старым лекарствам

Пожилые люди часто спрашивают, почему их не лечат старыми средствами, такими, как Резерпин, Раунатин и их производными Адельфаном, Кристепином, сокрушаются, что при гипертоническом кризе не делают уколов Папаверина, Магнезии сернокислой и Дибазола.

Эти препараты рекомендовались и были широко востребованы 30 лет назад. Резерпин и Раунатин входят в группу веществ, синтезированных на основе раувольфии. Они оказывают симпатолитическое действие на сосуды (снимают спазм), имеют способность постепенно накапливать действующую дозу. Поэтому понижающий эффект проявляется при измерении артериального давления только через неделю.

На этом фоне таблетки из раувольфии при длительном применении вызывали такие побочные эффекты:

• рак молочной железы (зафиксирован рост частоты в 3 раза);
• опухоль поджелудочной железы;
• сонливость и депрессия;
• паркинсонизм;
• заложенность носовых ходов;
• язвенную болезнь желудка и кишечника;
• аритмии сердца;
• спастическое сокращение бронхов;
• импотенцию.

Все отрицательные свойства особенно ярко проявляются у пожилых пациентов. Поэтому применение ограничено, а в некоторых странах категорически запрещено.

Требования к современным гипотензивным средствам

Все современные средства терапии гипертонии рассматриваются не только по понижению давления, но и воздействию на основные звенья патологических изменений, осложняющих гипертензию. Поэтому наиболее результативными и безопасными считают медпрепараты:

• уменьшающие гипертрофию левого желудочка;
• предупреждающие склероз почечных клубочков и коронарных артерий;
• с наименьшим риском аритмий;
• не влияющие на качество трудоспособности и жизни (без сопутствующей сонливости, слабости).

Наибольшее предпочтение имеют лекарства, которые возможно принимать однократно, не чаще двух раз за сутки.

Эффект снижения гипертонии достигается разным воздействием на патологическую цепочку заболевания. Поэтому используя лекарства, нужно знать механизм их действия. В настоящее время имеется достаточный опыт применения несколько классов препаратов. Их назначают амбулаторно с учетом имеющихся противопоказаний.

Мочегонные средства тиазидового ряда и сульфонамиды

Средства из производных тиазидов и сульфонамидов входят в состав салуретиков, популярных мочегонных веществ, способствующих выработке и повышенному выделению мочи. Прекращается обратное всасывание ионов натрия и хлора в сосудах почек, они выходят в мочу и перетягивают за собой воду. Потеря жидкой части крови приводит к снижению отечности сосудистой стенки, просвет расширяется. Это создает условия для понижения давления. На нормальные показатели не влияют.

Представители класса тиазидов:

• Гипотиазид,
• Циклометиазид,
• Гидрохлортиазид.

Действие начинается спустя 1,5–2 часа с момента приема таблеток внутрь, длительность - до 12 часов. Удобно использовать утром.

Противопоказания:

• беременность и период лактации;
• выраженная потеря жидкости и электролитов;
• тяжелая стадия недостаточности почек и печени;
• сахарный диабет при срыве компенсации;
• болезнь Аддисона;
• возраст до 3 лет.

К побочному действию относят следующие симптомы:

• головные боли с головокружением, усталостью;
• боли и судороги в мышцах, онемение рук и ног;
• повышенная сухость во рту, жажда;
• снижение аппетита, нарушенный стул, тошнота, рвота;
• сердечные аритмии;
• ортостатическая гипотензия, спутанность сознания;
• в анализе крови определяется нарушенное соотношение электролитов;
• снижение потенции;
• нарушение зрения.

Препараты могут вызвать выраженные аллергические проявления и заболевания: сыпь на коже, явление фотосенсибилизации (повышение чувствительности к солнечному свету), апластическую анемию, васкулит, анафилактический шок, пневмониты.

Прием тиазидов вызывает обострения: подагры, воспалительных болезней желчного пузыря и поджелудочной железы, почек.

К ряду сульфонамидов относятся:

• Индапамид,
• Акрипамид,
• Индап,
• Ионик.

Используются с гипотензивной целью при сочетании с сахарным диабетом. Принимают однократно. Не накапливается в организме. Противопоказания как у тиазидов.

Группа β-адреноблокаторов

По механизму действия блокируют рецепторы сосудов, вызывающие спазм, задерживают синтез гормонов ренина и ангиотензина.

Лекарства этой группы хорошо подходят пациентам с устойчивыми формами гипертонии (резистентными), на фоне перенесенного инфаркта миокарда, приступов стенокардии, формирования сердечной недостаточности, сочетающейся с приступами мерцательной аритмии, у женщин при патологическом климаксе.

Доказано их влияние на снижение риска смертности. Назначаются как в монотерапии (не дольше месяца), так и в комбинации с другими средствами.

Представители группы:

• Карведилол,
• Анаприлин,
• Окспренолол,
• Коргард,
• Атенолол,
• Бисопролол,
• Бетаксолол,
• Метопролол,
• Надолол,
• Дилатренд,
• Конкор,
• Кординорм,
• Бисогамма,
• Небилет,
• Вазокардин,
• Бетаксолол Локрен.

Часть группы блокирует и β, и α1-рецепторы. Они противопоказаны при бронхоспазме, астме, редком сердечном ритме, блокадах, почечно-печеночной недостаточности. Представители:

• Карвидил,
• Атрам,
• Рекардиум,
• Карвенал,
• Кардивас.

Назначаются однократно в сутки.

• беременности,
• детям младше 18 лет,
• тиреотоксикозе,
• псориазе.

Группа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Гипотензивное действие таблеток наступает за счет блока синтеза фермента, превращающего ангиотензин в ренин. При этом снижается приток крови к сердцу и предупреждается гипертрофия левого желудочка. В зависимости от химического строения разделяются на препараты:

• с сульфгидрильной группой;
• с карбоксильной группой;
• с фосфинильной группой.

К первой группе относятся:

• Каптоприл,
• Капотен,
• Беназеприл,
• Зокардис.

Поскольку препараты действуют быстро, они широко применяются при купировании гипертонических кризов. Из-за возможности резкого снижения давления не рекомендуются для длительной терапии, особенно пожилым людям.

Противопоказания:

• беременность и лактация;
• аллергические реакции в прошлом;
• возраст до 18 лет;
• после пересадки почки.

Назначаются за час до еды, не чаще двух раз в день.

К побочным эффектам относят:

• отек лица;
• головокружение и сонливость;
• аритмию;
• бронхоспазм и кашель;
• снижение сахара в крови;
• резкое падение давления;
• малокровие;
• отечность и онемение конечностей.

Представители второй подгруппы:

• Эналаприл,
• Энап,
• Лизиноприл,
• Престариум,
• Ирумед,
• Периндоприл,
• Квадроприл,
• Квиноприл,
• Рамиприл.

Доказано увеличение продолжительности жизни гипертоников под влиянием этих препаратов. Противопоказания как в первой группе.

К побочному действию относятся:

• аритмии;
• приступы стенокардии;
• головные боли с головокружением, шумом в голове;
• нарушение зрения и слуха;
• пошатывание при ходьбе;
• выпадение волос;
• обострение артритов, болезней почек;
• аллергические проявления; снижение потенции.

Представители третьей группы:

• Фозиноприл,
• Фозикард,
• Моноприл.

Назначаются в терапии гипертензии при почечной недостаточности.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-2 (сартаны)

Вошли в список применяемых антигипертензивных средств в последние 20 лет, поэтому еще принадлежат к относительно новому поколению. Удерживают нормальный уровень давления в течение суток после однократного приема. Максимальный эффект терапии развивается спустя месяц-полтора. Выгодно отличаются отсутствием «синдрома отмены», эффективностью при почечной недостаточности.

Представители группы:

• Лозартан,
• Презартан,
• Лориста,
• Лозап,
• Вальсакор,
• Диован.

Противопоказаны при:

• потере жидкости;
• в детском возрасте;
• при беременности и в период лактации;
• на фоне гиперкалиемии.

Побочные эффекты совпадают с предыдущими группами лекарств.

Блокаторы кальциевых каналов

Свойства в соответствии с названием позволяют увеличить приспособляемость пациента к физическим нагрузкам. Показаны в пожилом возрасте при сочетании гипертонии с выраженным церебросклерозом.

Представители группы:

• Амлодипин,
• Нифедипин,
• Верапамил,
• Дилтиазем,
• Коринфар,
• Изоптин,
• Кордипин,
• Кордафлекс.

Группа гипотензивных средств центрального действия

Действие этих препаратов заключается в нормализации возбудимости ядер головного мозга, ответственных за регуляцию уровня давления и сосудистого тонуса.

Представители:

• Клофелин,
• Тензотран,
• Моксонидин,
• Моксонитекс,
• Физиотенз.

Клофелин и Клонидин сейчас применяются редко, но некоторые пациенты стали зависимыми от этого препарата, им требуется поддержка. Группа отличается сравнительно быстрым эффектом. Больным рекомендовано после приема таблетки полежать 2 часа, чтобы избежать коллапса.

Как проводится комбинированная терапия?

Комбинация двух разных по действию препаратов позволяет:

• снизить дозу каждого средства в отдельности;
• ограничить их побочные эффекты;
• снизить риск устойчивости к терапии;
• максимально использовать возможности каждого препарата.

Комбинированная терапия проводится с помощью выбора двух препаратов или с использованием готовых фиксированных средств, в которые включены лекарства разных классов.

Так, блокаторы кальциевых каналов хорошо сочетаются с ингибиторами АПФ, вместе они позволяют избежать назначения мочегонных.

Наиболее популярные фиксированные комбинированные препараты:

• Тенорик (Хлорталидон + Атенолол);
• Амиприл (Рамиприл+ Гипотиазид);
• Берлиприл плюс (Эналаприл+ Гипотиазид);
• Капозид (Каптоприл + Гипотиазид);
• Энзикс (Эналаприл + Индапамид).

Сартаны хорошо сочетаются с мочегонными и блокаторами кальциевых каналов, примеры:

• Атаканд плюс (Кандесартан + Гипотиазид);
• Гизаар (Лозартан + Гипотиазид);
• Амзаар (Лозартан + Амлодипин);
• Твинста (Телмисартан + Амлодипин).

Блокаторы кальциевых каналов соединены вместе с ингибиторами АПФ в препаратах:
Тарка (Трандолаприл + Верапамил);
Престанс (Амлодипин + Периндоприл).

Особенности лечения гипертонического криза

При гипертоническом кризе применяются лекарства быстрого действия.

• Каптоприл - из группы ингибиторов АПФ, эффект через 5 минут, показан при неосложненном кризе у пожилых пациентов, при перенесенном инфаркте, сердечной недостаточности.
• Метопролол - β-блокатор, давление снижается через полчаса и держится 6 часов. Противопоказан пациентам с сопутствующими обструкциями легких и бронхов, блокадами сердечной проводимости.
• Карведилол (Кориол) - комбинированный препарат со свойствами антиоксиданта, максимальное действие через час. Показан молодым больным с тахикардией и вегетативными изменениями (покраснение лица, потливость, тремор).
• Нифедипин (Кордипин) - антагонист кальция, давление снижает через 15 минут, не показан при церебральном склерозе и перенесенном инфаркте.
• Анаприлин (Пропранолол) - из-за горького вкуса его проглатывают и запивают водой, начало действия через 30 минут, продолжительность до 4 часов.
• Клофелин (Клонидин) - применяется у лиц с «синдромом отмены», показан при почечной гипертензии.
• Энап Р - выпускается в ампулах, вводится внутривенно струйно, максимум действия через 30 минут, длительность - 6 часов.

Врачи «Скорой помощи» знают, как нежелательно применение седативных препаратов, которые «смазывают» проявление клинических симптомов, и насколько бесполезны Но-шпа, Папаверин.

Терапия гипертонии требует совета специалиста, подбора дозировки и внимательного соблюдения режима приема препаратов.

Препараты для снижения внутричерепного давления

• Лечение суставов
• Похудение
• Варикоз
• Грибок ногтей
• Борьба с морщинами
• Высокое давление (гипертония)

1. Наиболее рациональные комбинации:

Диуретик + ß-адреноблокатор

Диуретик + ингибитор АПФ

Бета-адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый)

Антагонист кальция + ингибитор АПФ

2. Возможные рациональные комбинации:

Диуретик + блокатор AT1-рецепторов

Бета-адреноблокатор + a1-адреноблокатор

Антагонист кальция + агонист имидазолиновых I1-рецепторов

Ингибитор АПФ + агонист имидазолиновых I1-рецепторов

Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов

3. Возможные, но менее рациональные комбинации:

Антагонист кальция + диуретик

Бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ

4. Нерациональные комбинации:

Бета-адреноблокатор + верапамил или дилтиазем

Ингибитор АПФ + калийсберегающие мочегонные средства

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + a1-адреноблокатор

5. Комбинации, рациональность которых требует уточнения:

Ингибитор АПФ + блокатор AT1-рецепторов

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + антагонист кальция (недигидропиридиновый)

Ингибитор АПФ+ a1-адреноблокатор

Антагонист кальция + блокатор AT1-рецепторов

Тиазидный диуретик + ß-адреноблокатор: Тенорик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлоротиазид 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлоротиазид 25 мг).

Комбинация изучалась в нескольких крупномасштабных интервенционных исследованиях (STOP, MRC, ALLHAT), и ее эффективность в настоящее время считается доказанной.

Бета-адреноблокатор модулирует возможные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную b-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев. Тем не менее необходимо уточнение последствий длительного применения этой комбинации из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный, пуриновый обмен, а также сексуальную активность.

Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор АТ1-рецепторов: Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг). Дополнительный благоприятный потенциал имеет Нолипрел, представляющий собой комбинацию периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 0,625 мг.

Комбинация оказывает благоприятное действие у пациентов с гипертонией и застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), изолированной систолической гипертонией, а также у пожилых больных с артериальной гипертонией. Высокоэффективные комбинации обеспечивают воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензиновой системы.

Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (например, у афроамериканцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Применение блокатора АТ1-рецепторов лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией.

Ингибитор АПФ + антагонист кальция: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозах (мг): 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг), Экватор (амлодипин 5 мг + лизиноприл 10 мг) - первый и единственный подобный препарат на фармацевтическом рынке Республики Беларусь.

Преимущества препарата «Экватор» заключаются в следующем:

Взаимное потенцирование действия иАПФ и АКК.

Эффективен у больных с высокорениновыми и низкорениновыми формами АГ.

ИАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которой снижает эффективность кальциевых антагонистов.

Отрицательный баланс натрия, вызываемый АКК, усиливает антигипертензивную эффективность иАПФ.

Исчезает или значительно уменьшается отек голеней (вызывают АКК).

Уменьшается частота возникновения сухого кашля (вызывают иАПФ).

Усиливается нефропротективное действие (АКК - на афферентные артериолы, иАПФ - на эфферентные артериолы), в связи с чем Экватор особенно показан больным с диабетической нефропатией.

ИАПФ и АКК метаболически нейтральны.

Фармакокинетика Экватора:

Абсорбция не зависит от приема пищи.

Антигипертензивный эффект развивается через 1 час.

Максимальный эффект - через 6-7 часов.

Продолжительность действия - до 24 часов.

Отсутствует синдром отмены.

Показания для назначения Экватора:

АГ 2-3 степени;

АГ в сочетании с метаболическим синдромом;

АГ + хроническая обструктивная болезнь легких;

АГ + стенокардия напряжения;

АГ + нефропатия;

АГ + хроническая сердечная недостаточность;

АГ + сахарный диабет;

АГ с низким комплаенсом;

АГ + прием нестероидных противовоспалительных препаратов.

Известно, что антагонисты кальция оказывают антиишемическое действие при ИБС. Ингибиторы АПФ обладают доказанными ренопротективными свойствами, что используется у больных с диабетической нефропатией.

Антагонисты кальция обладают также антиатерогенными свойствами, что было продемонстрировано для лацидипина в исследовании ELSA, амлодипина в исследовании PREVENT и нифедипина-GITS (длительного действия) в исследовании INSIGHT. Аналогичные эффекты выявлены у ингибиторов АПФ (исследование SECURE).

Ингибиторы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, они уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны, натрийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливает гипотензивное действие иАПФ.

В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диастолического АД более чем у 90% пациентов.

Широко обсуждаются результаты исследования НОРЕ, которые представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группах высокого риска. АД было повышено у 47% больных, включенных в исследование; большинство из них страдали ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция составила 47%, с b-адреноблокаторами - 40%, с диуретиками - 25%.

Преимущество комбинации иАПФ + АКК подтверждено в исследовании ASCOT, где было показано, что при одинаковом снижении АД в сравнении с комбинацией БАБ + диуретик влияние на конечные точки оказалось лучше (табл. 1, см. бумажную версию журнала). К тому же в случае комбинации иАПФ + АКК было отмечено уменьшение числа новых случаев сахарного диабета 2-го типа на 32%.

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + ß-адреноблокатор. Комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия. Теоретически и практически обоснована по ценности комбинация высоковазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (Логимакс).

В исследованиях HAPPPY, MAPHY, MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты метопролола и метопролола SR: достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе при сердечной недостаточности; выраженное кардиопротективное действие при лечении и профилактике инфаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен. В антигипертензивных препаратов, развивающиеся при их сочетаниях, представлены в табл. 3 (см. бумажную версию журнала).

Большинство антигипертензивных препаратов можно комбинировать, однако в ряде случаев сочетания нежелательны (табл. 4, см. бумажную версию журнала).

Кажущимся недостатком стартовой терапии с применением двух препаратов, даже в низких дозах, является то, что пациент потенциально подвергается воздействию дополнительного препарата.

Первоначальный выбор антигипертензивного препарата. Выбор начальной схемы медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. Выбор оптимальной комбинации, очередности и приоритетности назначения свободных и фиксированных комбинаций антигипертензивных средств должен осуществляться с учетом пола, возраста больных, сопутствующих факторов риска и заболеваний. В первую очередь к ним относятся сахарный диабет, подагра, нарушение функции почек, ожирение, ИБС и гиперпаратиреоз.

Лечение целесообразно начинать с одного препарата в минимальной дозе, в дальнейшем дозу увеличивают или добавляют второй препарат. Однако такой подход вряд ли можно считать всегда обоснованным. Современные препараты, предназначенные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 2-4 недели, поэтому подбор антигипертензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов к врачу, а иногда и дополнительного обследования. Нередко установленные показания для преимущественного назначения препаратов не позволяют сократить этот период (табл. 5) .

Итак, большинство пациентов с АГ для достижения целевого АД нуждаются в комбинированной терапии. Результаты исследований с позиций доказательной медицины, доступность и большой ассортимент по составу и дозам антигипертензивных компонентов делают комбинированную терапию основополагающей в лечении АГ.

Ситуационная задача №3

а) Дело в том, что дихлотиазид усиливает побочные эффекты сердечных гликозидов, т. к. в той же степени влияет на Na+, К±насос. При одновременном применении этих препаратов возникает двойной эффект на эти насосы. Это диспепсия, невралгия, васкулит.

Очень опасна интоксикация сердечными гликозидами, за счет избыточного воздействия на Na+, К±насос, происходит его торможение и все терапевтические процессы идут в обратную сторону. Возникает гипокалигистия, развивается внутриклеточный ацидоз и внеклеточный алкалоз. Избыточная концентрация Са2+ внутри клетки стимулирует выброс протеолитических ферментов лизосом. Возникают очаги некроза. Все эти процессы приводят к гипосистолии. Нарушается коронарный кровоток, растет ишемия. Нарастает сердечная недостаточность.

б) Необходимо назначить соли калия для адекватной работы К±насосов.

в) В этом случае наиболее уместен будет спиронолактон (Верошпирон), т.к. он является калийсберегающим (щадящим) диуретиком.

г) В данном случае препараты наперстянки можно заменить производными дофамина: допамин, добутамин или ингибиторами ФДЭ: амринон (ванкорам, инокор), милринон (примакор, коротрон), т. к. они не оказывают выраженного действия на Na+, К±насосы.

Устранить интоксикацию сердечными гликозидами можно несколькими способами:

1. уменьшить всасывание из ЖКТ (вазелиновое масло, танин);
2. связать циркулирующие гликозиды (унитиол, специфичесчкие АТ);
3. снизить концентрацию Са2+ (натрия цитрат, трилон Б);
4. устранить гиперкалиемию (соли Mg, инсулин с глюкозой);
5. устранить симптомы аритмии (лидокаин, дифенин), гипоксии (оксигенотерапия), судороги, галлюцинации (аминазин).

1.Recipe: Sollutionis Magnesii sulfatis 25%-10ml

Signa вводить 1 раз в сутки по 5 мл при гипертоническом кризе

2.Recipe: Tabulettam lozartani 0.025

Da tales doses numero 10

Signa по 1 таблетки 2 раза в день

3.Recipe: Tabulettas “ Asparcam ” №10

Da Signa по 1 таб. 2 раза в день

4.Recipe: Solutionis Mildronati 0.25-5ml

Da tales doses numero 10 in ampullis

Signa внутривенно по 1 инекции в день

5.Recipe: Tabulettas “Aspirin” №10

Da Signa по 1 таб. 3 раза в день

6.Recipe: Nifedipini 0.001

Da tales doses numero 10

Signa по 1 драже 2раза в день

Ю.М. Лопатин,
Докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой кардиологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета
Н.В. Семенова
Зам. гл. врача по лечебной работе Волгоградского областного кардиологического центра

В современных международных и национальных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) терапия, как правило, начинается с небольших доз одного препарата с последующим их увеличением при недостаточном эффекте и добавлением второго или третьего препаратов для максимально эффективного снижения артериального давления (АД) .

При этом потребность в увеличении дозы или применении комбинаций антигипертензивных средств определяется не только адекватностью снижения АД, но и хорошей переносимостью. Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, альфа1-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов), разрешенных для начальной терапии АГ, к сожалению, приходится констатировать достаточно низкую эффективность лечения, проводимого одним лекарственным средством (не более чем у 30-50% больных с так называемыми мягкой и умеренной АГ). Смещение приоритетов при проведении антигипертензивной терапии в пользу комбинации препаратов во многом определилось необходимостью не просто снизить АД при АГ, а достичь его целевого уровня для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В ряде крупных клинических исследований (SHEP, MAPHY, STOP, COOPE, НОТ) было показано, что для достижения целевого уровня АД 45-93% пациентам с АГ требовалось применение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов. Поэтому взгляд на больного АГ с позиций стратификации риска чаще всего предполагает отказ от последовательной монотерапии до выбора эффективного и хорошо переносимого средства и назначение комбинации антигипертензивных средств. Следует подчеркнуть, что назначение рациональной комбинации антигипертензивных препаратов может осуществляться либо в произвольном виде (такой подход дает возможность маневра при подборе доз и кратности приема препаратов), либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Назначение последних, помимо антигипертензивного эффекта, обеспечивает простой и удобный режим дозирования, что способствует повышению приверженности больных АГ лечению. Несмотря на то что большинство фиксированных комбинаций объединяет наличие в их составе диуретиков, препараты представляют собой достаточно неоднородную группу антигипертензивных средств.

Причем основу различий между отдельными препаратами определяют не только отдельные составляющие рациональных комбинаций, но и широкий спектр дозировок их компонентов.

Среди фиксированных комбинаций антигипертензивных средств отдельную позицию занимают так называемые низкодозовые и очень низкодозовые фиксированные комбинации. Принципиальным отличием этих препаратов является применение их составляющих в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии (1/2-1/4 от эффективной дозы). Преимущества такого подхода несомненны: рациональная комбинация медикаментов в низких дозах обеспечивает синергизм действия отдельных компонентов, а значит и эффективное снижение АД, а также значительное снижение вероятности развития побочных эффектов. К достоинствам фиксированных низ-кодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов можно отнести большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема, оптимальную цену, что повышает степень приверженности пациентов лечению. Применение многих фиксированных комбинаций антигипертензивных средств потенциально допустимо для начальной терапии АГ, однако в качестве препаратов первого выбора разрешены, прежде всего, низкодозовые фиксированные комбинации. Международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ следующим образом позиционируют фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов (НКАП) в качестве новой перспективной стратегии, подчеркивая при этом возможность максимально эффективного снижения АД при сведении к минимуму вероятности развития побочных эффектов.

Объединенный национальный комитет по диагностике, изучению и лечению АГ (JNC-VI). Комбинация низких доз двух препаратов различных классов обладает дополнительным антигипертензивным действием и сводит к минимуму вероятность развития дозозависимых побочных эффектов. Очень низкие дозы диуретика потенцируют эффект других препаратов, что не сопровождается развитием побочных метаболических эффектов.

Руководство В03/М0АГ по лечению гипертонии. Для максимально эффективного снижения АД при одновременной минимизации побочных эффектов следует применять комбинации препаратов. Предпочтительнее добавлять небольшую дозу другого препарата, а не увеличивать дозу первого. Это позволяет использовать оба лекарства в малых дозах, что снижает риск развития побочных эффектов. Использование препаратов, содержащих фиксированные комбинации малых доз, может дать хорошие результаты.

Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Рекомендуется использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов. При неэффективности первого препарата предпочтительно добавление малой дозы второго препарата, нежели повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных низкодозовых комбинаций.

Первой и наиболее изученной фиксированной низкодозовой комбинацией антигипертензивных средств, получившей распространение в России, является Нолипрел, сочетающий в себе ингибитор АПФ периндоприл 2 мг и диуретик индапамид альфа1625 мг (соответственно 1/2 и 1/4 от эффективной дозы этих препаратов, используемых для лечения АГ в качестве монотерапии). Выбор оптимальной дозы периндоприла и индапамида явился результатом тщательно проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований по изучению эффективности (по степени снижения диастолического АД) и переносимости (по частоте гипокалиемии 30 мл/мин). В международном многоцентровом неконтролируемом исследовании было показано, что 12-недельная терапия препаратом обусловливает снижение систолического и диастолического АД на 23,9 и 15 мм рт. ст. без ухудшения функции почек . Причем в 60% случаев были достигнуты выбранные авторами критерии нормализации АД (диастолическое АД ≤90 мм рт. ст.).

Серьезным аргументом в поддержку позиции Нолипрела в качестве препарата первой линии явились исследования по сравнению его эффективности с другими антигипертензив-ными средствами, уже используемыми для стартовой терапии АГ. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, продолжавшемся 3 мес была продемонстрирована более выраженная эффективность Нолипрела по сравнению с антагонистом рецепторов к ангиотензину II лозартаном (50 мг/сут) в отношении уровня ответа и нормализации АД при одинаковой переносимости препаратов . В группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, нормализация АД была достигнута в 75,4% случаев (против 60% в группе лозартана, р = альфа1012), а частота ответа на лечение равнялась 91% (в группе сравнения 81,8%, р = альфа104). В подобном сравнительном исследовании с другим антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбезартаном (150 мг/сут) в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, было обнаружено достоверное, почти в два раза большее число больных, у которых была достигнута нормализация АД . Следует подчеркнуть, что более высокая эффективность Но-липрела по сравнению с антагонистами рецепторов к ангиотензину II (класс антигипертензивных препаратов с наилучшей, сопоставимой с плацебо переносимостью) сопровождалась отсутствием достоверных отличий по частоте нежелательных эффектов, связанных с лечением.

Несомненный интерес для практикующих врачей представляют результаты исследований по сравнению эффективности Нолипрела с ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами.

По данным СЕ. Mogensen et al. , рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах эффективности Нолипрела и эналаприла у больных АГ и сахарным диабетом второго типа через 12 мес лечения показало более выраженную антигипертензивную эффективность фиксированной низкодозовой комбинации (снижение АД в группе Нолипрела 14,8/8,8 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе эналаприла, р = альфа101). В рандомизированном двойном слепом исследовании REASON длительностью 12 мес было показано, что у пациентов с АГ Нолипрел вызывает достоверно более выраженное снижение систолического и пульсового АД, чем атенолол (50 мг/сут), а уменьшение диастолического АД было сопоставимым с группой больных АГ, принимавших атенолол. Следует отметить, что частота прекращения лечения была достоверно выше в группе больных АГ, принимавших атенолол. Несмотря на то что в состав Нолипрела периндоприл и индапамид входят в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии, для препарата характерно отчетливое органопротективное действие. По данным исследования REASON , Нолипрел имеет достоверное преимущество перед атенололом в отношении уменьшения гипертрофии левого желудочка: снижение массы миокарда в группе Нолипрела составило 16,3 г против 4,2 г в группе атенолола (р = альфа1016). Оба антигипертензивных препарата достоверно уменьшали скорость распространения пульсовой волны в аорте, однако только Нолипрел снижал индекс прироста отраженной волны в сонной артерии, подчеркивая положительное действие препарата на микроциркуляторное русло.

Другие фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств проигрывают Нолипрелу по числу проведенных рандомизированных контролируемых испытаний и еще не получили распространения в России. Одной из фиксированных низ-кодозовых комбинаций, разрешенных FDA для лечения АГ в США в качестве препарата первого выбора, является сочетание бета-адреноблокатора бисопролола (2,5 мг) и диуретика гидрохлортиазида (6,25 мг) (Зиак). С позиций эффективности и переносимости минимальными и максимальными дозами бисопролола и гидрохлортиазида обозначены, соответственно, 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида и 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида , хотя последнее сочетание уже не укладывается в критерии низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании параллельных групп было доказано, что комбинация бисопролола (5 мг) и гидрохлортиазида (6,25 мг) имеет преимущества по сравнению с монотерапией бисопрололом (5 мг) или гидрохлортиазидом (25 мг), вызывая дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 5,8 и 2,1 мм рт.

ст. соответственно . Установлено, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ 12-недельная терапия комбинацией бисопролола (2,5 мг) + гидрохлортиазид (6,25 мг) либо амлодипином (5 мг) обеспечивает сопоставимый антигипертензивный эффект: снижение систолического и диастолического АД на 20,0 и 4,5 мм рт. ст. соответственно в группе комбинации препаратов и на 19,6 и 2,4 мм рт. ст. в группе амлодипина . С учетом стремления к достижению целевого уровня АД у пациентов с АГ могут потребоваться различные дозировки Зиака (при единой дозе гидрохлортиазида 6,25 мг доза бисопролола колеблется от 2,5 до 5-10 мг). Несмотря на то что при таком подходе эффективность и переносимость комбинации препаратов превышает амлодипин и эналаприл , потребность в разных дозировках Знака потенциально может снизить приверженность пациентов лечению.

Перспективность стратегии стартовой терапии АГ фиксированными низкодозовыми комбинациями антигипертензивных средств подчеркивает увеличивающееся число препаратов данной группы, когда к комбинациям ингибитор АПФ + диуретик, бета-адреноблокатор + диуретик добавились сочетания низких доз антагонистов рецепторов ангиотензина II и диуретика, а также комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция .

Таким образом, практикующий врач, ориентируясь на международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, может применять две принципиально различные стратегии стартовой терапии АГ:

Монотерапия с подбором эффективного и хорошо переносимого препарата (в реальной клинической практике эта стратегия может быть распространена лишь на группы пациентов с АГ с низким уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений);

Назначение рациональных комбинаций, прежде всего фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств. Последний подход обеспечит большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема препаратов, оптимальную цену и увеличит степень приверженности пациентов с АГ лечению.

Список литературы

1. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.

2. WHO/ISH Hypertension Guidelines Sub-commitee, 1999 WHO-IGH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151.

4. Myers M.G. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 317.

5. Determination of the optimal oral dose of perindopril (2, 4 or 8 mg) in combination with indapamide (0.635, 1.25 or 2.5 mg) for 8 weeks in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Randomized double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Expert report. May 1996.

6. CastaigneA. etal. //Clin. Exp. Hypertens. 1999. V. 21. P. 1097.

7. Chalmers J. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 327.

8. Meyrier A. et al. // Amer. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 1087.

9. Chanudet X. et al. // Amer. J. Hypertens. 2000.V. 14. P. 140A.

10. Morgan T., Anderson A. // J. Hypertens. 2001. V. 19. Suppl. 2. P. S235.

11. Mogensen C.E. et al. // Amer. J. Hypertens. 2002. V. 15. P. 21A.

13. Frishman W.H. et al. //Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. P. 1461.

14. Frishman W.H. etal.//J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. P. 182.

15. Benetos A. et al. // Amer. Heart J. 2000. V. 140. P. E11.

16. Neutel J.M. et al. //Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. V. 17. P. 33.

17. Moser M. // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. S3.

Колосов А.С. 1 , Прошин А.В. 2

1,2 Студент 4 курса лечебного факультета, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России

СРАВНЕНИЕ СТОИМОСТИ КОМБИНАЦИЙ И КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ФИКСИРОВАННЫМИ ДОЗАМИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Аннотация

В данной статье сравнивается стоимость между различными комбинациями антигипертензивных лекарственных средств и комбинированных препаратов с фиксированными дозами нескольких антигипертензивных лекарственных средств. Информация может быть полезна медицинским работникам для подбора более бюджетной и доступной для пациента фармакологической терапии в лечении артериальной гипертонии.

Ключевые слова : антигипертензивные, комбинации, сравнение, стоимость.

Kolosov A.S. 1 , Proshin A.V. 2

1,2 Student of the Internal Medicine Faculty, Kirov State Medical Academy

COMPARISON OF COST BETWEEN COMBINATIONS AND COMBINED FIXED-DOSE ANTIHYPERTENSIVE DRUGS

Abstract

This article compares the cost between the various combinations of antihypertensive drugs and combined fixed-dose multiple antihypertensive drugs. The information may be useful for the health workers to select budget available for the patient pharmacological therapy in the treatment of hypertension.

Keywords : antihypertensive, combinations, compare, cost.

Введение

Под термином “артериальная гипертония” подразумевают синдром повышения систолического АД (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст.

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире.

Артериальная гипертония является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых (инфаркт миокарда, инсульт, ИБС, хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных заболеваний (хроническая болезнь почек).

Необходимость снижения артериального давления при АГ имеет под собой убедительную доказательную базу и признано практически всеми врачами.

Комбинированная терапия – перспективный подход к лечению АГ
Начальный этап медикаментозного лечения АГ предусматривает применение одного антигипертензивного препарата в низких или средних терапевтических дозах, что зачастую оказывается малоэффективным. Повышение дозы препарата часто сопровождается появлением побочных эффектов. В результате часть больных либо вовсе прекращает лечение, либо не достигает адекватного контроля над АД.

Неоспоримыми преимуществами комбинированной терапии являются:

1. Значительное усиление антигипертензивного эффекта. Назначение рациональных комбинаций обусловливает не просто механическое сложение эффективности двух лекарственных средств, а потенцирование их действия.
2. Уменьшение частоты побочных эффектов. Это связано с тем, что при комбинированной терапии применяют более низкие дозы препаратов, входящих в состав комбинации, а чем ниже дозы, тем меньше побочных эффектов.
3. Увеличение количества пациентов, которые ответят на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД.
4. Наиболее эффективная защита органов-мишеней АГ и, следовательно, более эффективное снижение риска осложнений.

Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь у максимального количества пациентов хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью, безопасностью лечения и выраженными органопротективными свойствами.

Целью работы является определение стоимости различных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств и сравнение их со стоимостью комбинированных препаратов с фиксированными дозами нескольких антигипертензивных лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Выявление стоимости различных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств и определение самой дорогой и самой дешевой комбинации.
2. Выявление стоимости комбинированных препаратов с фиксированными дозами нескольких антигипертензивных лекарственных средств и определение самого дорогого и самого дешевого препарата.
3. Сравнение между стоимостью комбинациии антигипертензивных лекарственных средств и комбинированным препаратом с фиксированными дозами этих же лекарственных средств.

Для сравнения были выбраны:

1. комбинации антигипертензивных лекарственных средств:

• иАПФ (эналаприл 20 мг. – 28 шт.) + тиазидный диуретик (гидрохлортиазид 25 мг. – 20 шт.);
• БРА (лозартан 100 мг. – 30 шт.) + тиазидный диуретик (гидрохлортиазид 25 мг. – 20 шт.);
• иАПФ (лизиноприл 10 мг. – 30 шт.) + АК (амлодипин 5 мг. – 30 шт.);
• БРА (лозартан 50 мг. – 30 шт.) + АК (амлодипин 5 мг. – 30 шт.);
• БАБ (метопролола тартрат 50 мг. – 30 шт.) + АК (фелодипин 5 мг. – 30 шт.);
• АК (амлодипин 10 мг. – 30 шт.) + БАР (валсартан 160 мг. – 28 шт.);
• тиазидный диуретик (гидрохлортиазид 25 мг. – 20 шт.) + калийсберегающий диуретик (верошпирон 25 мг. – 20 шт.);

1. комбинированные препараты с фиксированными дозами антигипертензивных лекарственных средств:

• Ко-ренитек (эналаприл 20 мг., гидрохлортиазид 12,5 мг.) – 28 шт.
• Гизаар (лозартан 100 мг, гидрохлортиазид 12,5 мг.) – 28 шт.
• Экватор (амлодипин 5мг., лизиноприл 10 мг.) -30 шт.
• Амзаар (амлодипин 5мг., лозартан 50мг.) – 30 шт.
• Логимакс (фелодипин 5мг, метопролола тартрат 50мг.) – 30 шт.
• Эксфорж (амлодипин 10мг., валсартан 160мг.)- 28шт.
• Триампур (триамтерен 25мг., гидрохлортиазид 12,5мг.) – 50 шт.

иАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, БРА – блокатор рецепторов ангиотензина II, АК – антагонист кальция, БАБ – бета-андреноблокатор.

Результаты исследования:

В ходе исследования была определена стоимость в рублях различных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств и комбинированных препаратов с фиксированной дозой, и разница между их стоимостью. Результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1.

Таким образом было выяснено, что самой дешевой комбинацией антигипертензивных средств является комбинация иАПФ + АК (Лизиноприл + Амлодипин) и составляет 127р., а самой дорогой – АК + БАР (Амлодипин + Валсартан) и составляет 388р. Самым дорогим комбинированным препаратом с фиксированной дозой оказался «Эксфорж» и его стоимость составляет 1828р., а самым дешевый – «Ко-ренитек» со стоимость 325р.

Также было определено, что любая из комбинаций антигипертензивных лекарственных средств не превышает по стоимости комбинированные препараты с фиксированными дозами тех же самых лекарственных средств, входящих в состав комбинаций. Самой большой в процентном соотношении оказалась разница между комбинацией иАПФ + АК (Лизиноприл + Амлодипин) и препаратом «Экватор» и составляет 80% (498р.), а наименьшая разница – между комбинацией (Гидрохлортиазид + Верошпирон) и препаратом «Триампур» и составляет 33% (108р).

Выводы:

1. Самой дорогой комбинацией антигипертензивных лекарственных средств оказалась АК + БАР (Амлодипин + Валсартан), а самой дешевой – иАПФ + АК (Лизиноприл + Амлодипин).
2. Самым дорогим комбинированным препаратом с фиксированной дозой оказался «Эксфорж», а самым дешевым – «Ко-ренитек».
3. Любая из комбинаций антигипертензивных лекарственных средств не превышает по стоимости комбинированный препарат. Самой большой оказалась разница между комбинацией иАПФ + АК (Лизиноприл + Амлодипин) и препаратом «Экватор», а наименьшая разница – между комбинацией тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик (Гидрохлортиазид +Верошпирон) и препаратом «Триампур».

Литература

1. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. [Электронный ресурс] URL: http://www.rlsnet.ru/ (дата обращения 16.12.2015г.)
2. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения 17.12.2015)
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Клинические рекомендации. [Электронный ресурс] URL:http://cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii/ (дата обращения 17.12.2015г.)
4. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: фокус на нефиксированные комбинации. [Электронный ресурс] URL:http://medi.ru/doc/g243803.htm (дата обращения 18.12.2015г.)
5. Русский медицинский журнал. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? [Электронный ресурс.] URL:http://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Kombinirovannaya_terapiya_arterialynoy_gipertonii_chto_novogo/ (дата обращения 17.12.2015г.)

References

1. Jenciklopedija lekarstv i tovarov aptechnogo assortimenta. URL: http://www.rlsnet.ru/ (Accessed 16.12.2015)
2. Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ (Accessed 17.12.2015)
3. Diagnostika i lechenie arterial’noj gipertenzii. Klinicheskie rekomendacii. URL:http://cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii/ (Accessed 17.12.2015)
4. Kombinirovannaja terapija arterial’noj gipertonii: fokus na nefiksirovannye kombinacii. URL:http://medi.ru/doc/g243803.htm (Accessed 18.12.2015)
5. Russkij medicinskij zhurnal. Kombinirovannaja terapija arterial’noj gipertonii: chto novogo? URL:http://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Kombinirovannaya_terapiya_arterialynoy_gipertonii_chto_novogo/ (Accessed 17.12.2015)

- β- адреноблокатор + диуретик;

Ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II + диуретик;

Антагонист кальция (дигидропиридин) + β- адреноблокатор;

Антагонист кальция + ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II;

А 1 – адренолокатор + β- адреноблокатор.

Наряду с гипотензивной терапией, по показаниям назначаются гиполипидемические (статины), противоаритмические и седативные средства, дазагреганты (аспирин), используется психо- и иглорефлексотерапия, физиотерапевтическое лечение (массаж воротниковой зоны, электросон, ЛФК). Лечение больных ГБ III стадии включает дополнительные мероприятия, с учетом характера поражения органов-мишений.

Лечение гипертонических кризов

Неосложненный криз расценивается как неотложное состояние, не требующее обязательной госпитализации. Для его купирования обычно используются таблетированные короткодействующие лекарственные средства (перорально, либо сублингвально), эффект которых проявляется через 5-15 минут после приема и сохраняется до 4 – 6 часов:

Каптоприл (капотен) по 6,25 – 50 мг сублингвально или внутрь;

Нифедипин (коринфар) 10- 20 мг сублингвально или внутрь (препарат не должен использоваться при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии из-за опасности чрезмерного снижения АД и усуглубления ишемии сердца или головного мозга);

Клофелин (клрнидин) по 0,075 – 0,15 мг сублингвально или внутрь;

Празозин внутрь по 1 -2 мг;

Фуросемид внутрь 20 – 40 мг;

Лабеталол внутрь по 100 – 200 мг.

Скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 часа, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24 – 48 часов) от начала терапии. После стабилизации состояния назначают длительно действующие гипотензивные препараты.

Осложненный криз расценивает как критическое состояние, требует обязательной госпитализации больного в палату интенсивной терапии и быстрого снижения АД с помощью парентерального введения быстродействующих гипотензивных препаратов. Во избежание гипоперфузии и ишемии головного мозга, почек, миокарда в течение первых двух часов АД должно быть снижено на 25%, в течение последующих 2 – 6 часов – до 160/100 мм рт ст. Наиболее быстрое снижение АД необходимо при расслаивающей аневризме аорты (на 25% от исходного за 5 – 19 минут, а также при выраженной острой левожелудочковой недостаточности (отек легких). Выбор лекарственного препарата определяется характером повреждения органов-мишений.

Почти при всех формах осложненного гипертонического криза показана внутривенная инфузия артериолярного и венозного вазолилататора нитропруссида натрия в 5% растворе глюкозы в дозе 0,25 – 1,0 мкг/кг веса больного в минуту. Гипотензивный эффект наступает уже через 2 – 5 минут. Быстрое действие оказывает и лабетолол (а 1 - и β-адреноблокатор), который вводят внутривенно медленно в дозе 2мл 1% раствора. При необходимости инъекции повторяют с промежутками в 10 минут. Применяется также эналаприлат в дозе 1 мл 0,125% раствора в физиологическом растворе внутривенно в течение 5 минут каждые 6 часов.

С большой осторожностью применяют клонидин (клофелин) в дозе 0,5 – 1 мл 0,01% раствора внутримышечно, подкожно или внутривенно в 10 мл физиологического раствора (вводят медленно в течение 3 - 5 минут). Во избежание ортостатических явлений во время введения препарата и в течение последующих 2 часов больному следует находиться в положении лежа! Не рекомендуется применение клофелина при инфаркте миокарда, мозговом инсульте, отеке легких.

При острой гипертонической энцефалопатии эффективны нитропруссид натрия, лабеталол, а также магния сульфат (внутримышечно или внутривенно медленно 5 – 10 мл 25% раствора), эуфиллин (внутривенно в дозе 10мл 2,4 % раствора в 10 мл физиологического раствора), дибазол (внутривенно или внутримышечно 6 – 8 мл 0,5% раствора). Если энцефалопатия сопровождается судорогами, их устраняют введением 2 мл 0,5% раствора диазепама.

При ишемическом инсульте с гипотензивной целью применяют нитропруссид натрия, лабеталол, эналаприлат.

При геморрагическом инсульте и субарахноидальном кровоизлиянии показаны нитропруссид натрия и лабеталол. Для устранения центрального вазоспазма, обусловленного субарахноидальным кровоизлиянием, применяют антагонист кальция нимодипин (внутривенно капельно в физиологическом растворе 5 мл 0,02% раствора вводят в течение часа, через 2 часа при необходимости повторяют введение препарата в той же или удвоенной дозе).

При остром коронарном синдроме показаны нитроглицерин (внутривенно капельно в виде 0,01% или 0,005% раствора со скоростью 5 – 10 мкг в мин.), нитропруссид натрия, лабеталол, эналаприлат.

При отеке легких применяют нитропруссид натрия, эналаприлат, нитроглицерин и фуросемид (внутривенно струйно медленно в дозе 20 – 120 мг).

При эмоциональном возбуждении больного хороший седативный и гипотензивный эффект оказывает дроперидол, который вводится внутривенно струйно в дозе 2 мл 0,25% раствора.

Прогноз

При неосложненном течении и адекватной гипотензивной терапии больные длительно сохраняют трудоспособность. Риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается при некорригируемой АГ и поражении органов-мишеней.

Профилактика

Первичная профилактика заключается в ограничении воздействия неблагоприятных факторов риска, способствующих возникновению заболевания, здоровом образе жизни (отказ от курения, приема алкоголя, достаточная физическая активность). Вторичная профилактика включает диспансерное наблюдение и рациональную гипотензивную терапию (при соблюдении рекомендаций в отношении здорового образа жизни.

Контрольные вопросы (лечебное дело) по теме: «Гипертоническая болезнь»

1.Определения понятия "гипертоническая болезнь"(г.б.)..

2.Факторы риска г. б.

3.Отличие г.б. от симптоматической гипертензии.

4.Патогенез г. б.

5.Патанатомические изменения, возникающие при г. б.

6.Классификация г.б. по ВОЗ.

7.Клинические симптомы г.б.

8.Стратификация риска г.б.

9.Каковы клинические проявления г.б. со стороны сердца и крупных сосудов?

10.Чем клинически проявляются поражения мозга, сетчатки глаз и почек при г.б.?

11.Гипертонический криз, симптомы, типы кризов, аускультативные данные.

12.Осложнения г.б.

13.Профилактика г.б.

14.Какие группы антигипертензивных препаратов в настоящее время известны; механизм их действия?

15.Программа поэтапного лечения артериальной гипертонии.

16.Какие группы антигипертензивных препаратов рекомендуют в качестве средств первого ряда?

17.Неотложная помощь при неосложненном гипертоническом кризе (1типа)?

18.Неотложная помощь при осложненном гипертоническом кризе (11 типа) (отек легких, отек мозга, нарушение коронарного кровообращения).

19.Гипертоническая болезнь и беременность.

20.Гипертоническая болезнь у больных преклонного возраста Особенности госпитализации.

Атеросклероз

Атеросклероз – хроническое заболевание, характеризующееся систем нарушением липидного обмена с формированием атероматозных бляшек в стенках артерий эластического (аорта и ее ветви) и мышечно – эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов, что приводит к прогрессирующему сужению их просвета и расстройствам кровообращения.

Эпидемиология

Атеросклероз и ассоциированные с ним поражения внутренних органов (ИБС, мозговой инсульт, нефросклероз и др.) занимают первое место как причина заболеваемости, потери трудоспособности и смертности населения большинства развитых стран. С атеросклерозом связано ½ всех смертельных случаев и 1/3 летальных исходов у лиц в возрасте 35-65 лет. Каждые 2 из 3 мужчин прямо или косвенно погибают от заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Долгое время атеросклероз протекает скрытно, проявляясь клинически при сужении просвета артерий на 50% и более. Поле 60 лет атеросклероз выявляется почти у 100% лиц.

Этиология

Атеросклероз – полиэтиологичнское заболевание, в генезе которого играют роль многие внешние и внутренние факторы риска (ФР). Выделяют неуправляемые и управляемые ФР.

К неуправляемым (немодифицируемым) ФР относятся:

1 . Возраст – старше 50 – 60 лет. Особенностью современного течения атеросклероза является частое поражение лиц среднего и даже молодого возраста.

2 . Пол – превалирует мужской. У женщин атеросклероз развивается в среднем на десять лет позже, что несомненно, влияет на большую продолжительность их жизни (в России она составляет в среднем 73 года против 58 у мужчин). До наступления менопаузы эстрогены как бы «оберегают» женщину то многих заболеваний внутренних органов.

3 . Генетическая предрасположенность – связана с наследственным дефектом рецептов липопротеидов низкой плотности. Это открытие американских ученых Д.Гольдштейна и М.Брауна было отмечено в 1985 г. Нобелевской премией.

К управляемым (модифицируемым) ФР относятся:

1 . Дислипидемии – повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов (низкой плотности и очень низкой плотности).

2 . Ожирение – обычно сопровождаются гиперлипидемией и инсулинорезистентностью, способствует формированию метаболистического синдрома и сахорного диабета.

3 . Нерациональное питание – злоупотребление животными жирами, холестерином и легко усвояемыми углеводами, что приводит к дислипидемии.

4 . Артериальная гипертензия – повышает риск развития атеросклероза в 3-4 раза, что связывают с повреждающим действие АГ на эндотелий сосудов. Кроме того, развитие ГБ ассоциируется с нарушением функции эндотелия, что может играть пусковую роль в процессах атерогенеза.

5 . Низкая физическая активность или гиподинамия (сопровождается снижением интенсивности метаболических процессов).

6 . Психо – эмоциональные факторы. При активации САС из жировых депо мобилизуются жирные кислоты для обеспечения организма энергией. Если за стрессом не следуют физические нагрузки (так называемые «неотреагированные эмоции»), неиспользованные жирные кислоты потребляются для синтеза атерогенных липопротеидов. Выд деляют даже «стрессовый тип личности» с повышенной предрасположенностью к атероаклерозу и его осложнениям.

7 . Сахарный диабет – является одним из наиболее значимых ФР в результате выраженного повреждения эндотелия артерий гликозилированными ЛПНП.

8 . Курение – вызывает дисфункцию эндотелия и оказывает протромботическое действие.

9 . Гипергомоцистеинемия – относиться к новому малоизученному ФР атеросклероза. Гомоцистеин является производным незаменимой аминокислоты метионина. Считается, что повышенная концентрация гомоцитеина повреждает эндотелий сосудов.

Современная концепция атерогенеза заключается в том, что каждый дополнительный ФР существенно повышает вероятность развития атеросклероза, особенно при наличии неуправляемых ФР. Успешная коррекция модифицируемых ФР доказательно снижает заболеваемость и частоту осложнений атеросклероза.

Патогенез

Существует несколько теорий развития атеросклероза, в основе которых лежит принцип повреждающего действия различных ФР на эндотелий сосудов с последующим накоплением липидов в поврежденной сосудистой стенке.

I . Липопротеидная теория объясняет развитие атеросклероза системным нарушением липидного обмена с формированием атеросклеротических бляшек в стенке сосудов.

Этой теории предшествовала «холестериновая» теория Н.Н. Аничкова и С.С.Халатова (1946), согласно которой в развитии атеросклероза основная роль отводилась инфильтрации интимы сосудистой стенки холестерином.

Во второй половине XX века были получены новые научные данные о липопротеинах различной плотности, осуществляющих транспорт липидов в организме, в организме, в результате чего была сформулирована современная липопротеиновая теория атеросклероза.

Основными липидами плазмы крови являются холестерин и триглицерибы. Холестерин входит в состав всех клеточных мембран, участвует в синтезе половых и стероидных гормонов, желчных кислот. В мембранах клеток сосредоточено 93% всего холестерина организма человека и лиш 7% приходится на транспортируемых холетерин. Две трети всего холестерина синтезируется в печени (эндокринный холестерин) и одна треть поступает с пищей (эндогенный холестерин) и одна треть поступает с пищей (экзогнный холестрин). Эндогенные триглицериды также синтезируются в печени, а экзогенные – поступают в рганизм с пищей, являясь важным источником энергии для миокарда, скелетной мускулатуры и жировой ткани.

Пищевой холестерин и триглицериды всасываются в тонком кишечнике и в виде хиломикронов попадают в кровоток, где расщепляются до свободных жирных кислот. В расщепленном виде триглицериды транспортируются в жировую и мышечную ткань для энергетических целей, а холестерин – в печень, где используется для синтеза липопротеинов очень низкий плоскости, клеточных мембран и желчных кислот. В состав липопротеинов кроме липидов входят белки – апопротеины В, Е или А.

По липидному и белковому составу, функции и роли в процессе атерогенеза различают три основных класса липротеинов:

1. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) , содержт триглицериды (55%), холестерин (19%) и апопротеины В и Е (8%), ЛПОНП – основная транспортная форма энтогенных триглицеридов, синтезируемых в печени. При поступлении ЛПОНП в кровоток большая часть триглицеридов расщепляется до жирных кислот, которые используются жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического материала. Лишившись триглицеридов, ЛПОНП превращается в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

2. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) содержат тригидриды (6%), холестерин (5%) и апопротеины В и Е (22%). Основной функции ЛПНП является транспорт холестерина клеткам периферических тканей. ЛПНП снеиспользованным на периферии холестерином захватываются из кровотока гепатоцитами (посредством специфических поверхностных ЛПН – рецепторов, «узнающих» апопротеины В ти Е) и подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, белка и жирных кислот. Активность ЛПН – рецепторов зависит от их плотности, потребности клетки в холестерине, уровня обменных процессоров в организме.

Снижение плотности ЛПН – рецепторов определяется генетически детерминированным дефектом гена, кодирующего их синтез. Носительство мутантного гена может быть гомозиготным (атеросклероз развивается с детства) и гетерозиготным (атеросклероз развивается после 40 лет).

При более редких гомозиготных состояниях (1 случай на 1 млн. человек) клеточные рецептороы к ЛПНП отсутствуют совсем или неполноценны. Уже в детском возрасте больные имеют очень высокий уровень ЛПНП в крови – в 8 и более раз превышающий норму. Для коррекции содержания липидов эти лица нуждаются в трансплантации печени, покольку 75% ЛНП-рецепторов сосредоточено на гепатоцитах, или в методах генной инженерии. При более частой гетерозиготной гиперхолестеринемии (1 случай на 500 человек) уровень ЛПНП повышен в 2-3 раза и признаки атеросклероза появляются в зрелом возрасте.

При низком уровне метаболизма (гиподинамия, старения, гипотиреоз и др.) поглощение холестерина из лпнп снижается и липиды накапливаются в плазме крови, что повышает вероятность их проникновения в сосудистую стенку.

При развитии в организме человека свободнорадикального перекисного окисления липидов (при стрессах, различных заболеваниях, недостаточном содержании в тканях антиоксидантов) образуются окисление ЛПНП, которые плохо распознаются ЛНП – рецепторами гепатоцитов и не элиминируются из кровотока. Циркулирующие окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые при этом трансформируются в пенистые клетки – начальные морфологичские элементы атеросклеротической бляшки.

Таким образом, ЛПНП являются основным атерогенным классом липопротеидов.

3. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) осдержат триглицериды (5%), холестерин (22%) и апопротеины А (40%) и являются антиатерогенным классом липопротеидов. Они осуществляют обратный транспорт избытка холестерина из периферических клеток, в том числе из стенок артерий, в печень, где происходит его утилизация с образованием желчных кислот. Таким образом. чем выше уровень ЛПВП в крови и больше в ЛПВП холестерина, тем меньше вероятность развития атеросклероза.

II. Тромбогенная теория (Рокитанский, 1850) связывает формирование атеросклеротической бляшки с первичным отложением фибрина на поврежденной под влиянием гемодинамического удара крови сосудистой стенке. В дальнейшем фибрин организуется и пропитывается липидами.

В настоящее время эта теория получается практическое подтверждение в хирургических клиниках при проведении ангиопластики, наложении шунтов, протезировании сосудов, трансплантации органов и др. Неизбежное при хирургических манипуляциях повреждение сосудистого эндотелия и активация тромбоцитарного звена гемостаза способствуют быстрому развитию атеросклероза в сосудах, находящихся в зоне оперативного вмешательства, что выявляется с помощью ангиографии.

III. Иммунологическая теория (А.Н.Климов, 1984) связывает развитие атеросклероза с антигенными свойствами ЛПНП и ЛПОНП, обусловливающими формирование циркулирующих иммунных комплексов (липопротеины + антитела к ним + комплемент). При фиксации ЦИК на поврежденном эндотелии сосудов они захватываются макрофагами, образуя пенистые клетки. Измененный эндотелий приобретает свойства аутонтигена и вызывает выработку аутоантител. Аутоиммунный процесс способствует дальнейшему атерогенезу.

IV. Вирусная теория (Бендит, 1983) связывает развитие атеросклероза с инфицированием геповирусом Эбштейна Бара (инфекционный мононуклеоз), онкогенным вирусом Марека, цитомегаловирусами. В поврежденных под воздействием вирусной инфекции клетках эндотелия нарушается липидный обмен. Вирусная теория была обоснована автором экспериментальным путем.

V. Моноклональная теория рассматривает атерогенез, как доброкачественный опухолевый рост, обусловленный пролиферацией отдельных мышечных клеток сосудистой стенки в результате мутации генов под воздействием вирусов или химических веществ, однако, полиморфизм, метаболическая и функциональная гетерогенность клеток атеросклеротической бляшки не согласуются с этой гипотезой.

VI. Воспалительная теория (Ross b Harker, 1976) рассматривает атеросклероз как воспалительную реакцию эндотелия в ответ на разнообразные повреждения. В последние годы широко обсуждается атерогенная роль различных инфекционных агентов (хламидии, Helicobacter pylori и др.).

Многочисленные теории развития атеросклероза не исключают, а дополняют друг друга. Концепция повреждения эндотелия сосудов, как пускового фактора атерогенеза, была впервые высказана ещё в XIX веке Р. Вихровым. В последующих исследованиях происходило утончение характера повреждающего фактора. Наибольшее признание получила липопопротеидная теория. Её убедительным доказательством является генетически обусловленная, семейная гиперлипидемия, приводящая к раннему и резко выраженному атеросклерозу.

Следует отметить, что существует также мнение, что атеросклероз является не заболеванием, а «природно – видовым возрастным явлением», то есть отражением процессов старения организм (И.В.Давыдовский, 1969).

Морфология атеросклероза.

Различают три сади формирования атеросклеротической бляшки (атерогенеза)

1 стадия – образование липидных пятен и жировых полосок.

В результате повреждения эндотелия в интиму артерий проникают липиды (холестерин) и макрофаги. Макрофаги поглощают липиды и превращаются в пенистые клетки, из которых в интиме артерий образуются липидные пятна и липидные полоски. Происходит пролиферация гладкомышечных клеток, которая приводит к выпячиванию эндотелия в просвет сосудов. Со временем клеточная оболочка пенистых клеток разрушается, и липиды попадают во внеклеточное пространство.

2 стадия – образование фибринозной бляшки.

В интиме сосудов в участках осложнения липидов разрастается соединительная ткань, что приводит к образованию фиброзных бляшек, в центре которых находиться мягкое липидное ядро, содержащее холестерин. Бляшки имеют плотную капсулу, состоящую из эндотелиальных, гладкомышечных и пенистых клеток (макрофагов), Т – лимфоцитов и фиброзной ткани, отделяющую липидное ядро от просвета сосуда. Фиброзная бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая региональный кровоток.

3 стадия – формирования «осложненной» атеросклеротической бляшки.

Происходит нарушение целостности бляшки – разрывы фиброзной капсулы, кровоизлияния в бляшку, появление трещин и язв. При этом в просвет сосудов выпадает липидный детрит, который может стать источником эмболии в отдаленные органы. На язвенной поверхности бляшки легко образуются пристеночные тромбы (атеротромбоз), которые резко ограничивают сосудистый кровоток и проявляются клинически прогрессированием заболевания, ассоциированным с локализацией «осложненной» бляшки (прогрессирующая стенокардия, ТИА и т.д.

Завершающий морфологической стадии атерогенеза является отложение солей кальция в липидные массы и фиброзную ткань капсулы (атерокальциноз).

Как правило, клинические признаки атеросклероза возникают в далеко зашедшей стадии патологического процесса при сужении просвета пораженных артерий на 50% и более. Некоторая степень обратимости присуща атеросклеротической бляшке на любой стадии развития за счет липидных компонентов при адекватной гиполипидемической терапии.

Классификация

Согласно общепринятой классификации А.Л. Мясникова (1965), в развитии атеросклероза выделяют два периода – начальной (доклинический) клинических проявлений. Период клинических проявлений проходит три стадии: ишемическую, некротическую и фиброзную. Выделяют фазы прогрессирования, стабилизации и репрессирования атеросклеротического процесса. По локализации различают атеросклероз аорты, коронарных, мозговых, почечных, мезентериальных, периферических артерий.

Клиника атеросклероза зависит от локализации и степени выраженности атеросклеротического процесса.

Объективно можно выявить общие признаки, характерные для атеросклероза любой локализации:

· ксантелазмы (желтоватые образования в области верхнего века, обусловленные отложением липидов) и ксантомы;

· старческая корнеальная дуга (arcus senilis) – светло – серая полоска по периферии роговицы;

· симптом червячка – видимая пульсация извитых плотноватых на ощупь артерий, например, плечевых;

· внешние признаки преждевременного старения – раннее поседение, снижение тургора кожи.

Атеросклероз аорты

Аорта поражается атеросклерозом в первую очередь, особенно ее восходящий отдел и дуга. Клинически заболевание проявляется болевым синдромом – аорталгией в виде давящих или жгучих болей за грудиной, иррадиирующих в руки, шею или спину. В отличие от стенокардии, аорталгия не имеет приступообразного характера, может продолжаться в течение нескольких часов или дней, нередко сочетается с парестензиями в верхних конечностях. При пальпации выявляется усиленная пульсяция дуги аорты над верхним краем грудины. Перкуторно во II межреберье определяется увеличение ширины сосудистого пучка (больше 4 – 6 см.) При аускультации во II межреберье справа от грудины на аорте выслушивается акцент II тона с металлическим оттенком и систолический шум, связанный с завихрениями крови из-за неровной внутренней поверхности склерозированной аорты. Систолический шум усиливается при поднятии рук и отклонении головы назад (положительный симптом Сиротинина – Куковерова). Характерна изолированная систолическая АГ вследствие ограничения систолического растяжения стенок аорты. Пульсовое давление повышено. Иногда наблюдается асимметрия АД и наполнения пульса на верхних конечностях, свидетельствующие о нарушении кровотока вследствие формирования атеросклеротической бляшки у места отхождения правой или левой подключичной артерии.

Атеросклероз брюшной аорты проявляется хроническим или острым нарушением мезентерального кровообращения: ишемическими моторными и секреторными расстройствами органов брюшной полсти, проявляющимися обычно во время пищеварительной нагрузки.

Клиническая картина абдоминальной ишемической болезни складывается из следующих симптомов:

· приступообразные боли в эпигастрии или вокруг пупка, возникающие через 20 – 30 минут после еды на высоте пищеварения, продолжается 1-2 часа и купирующиеся нитроглицерином и спазмолитиками («angina abdominalis» - брюшная жаба);

· прогрессирующие похудение, связанное с нарушением секреторной функции пищеварительных желез и всасывательной функции кишечника.

Тяжелым осложнением абдоминальной ишемической болезни являются острый тромбоз мезентериальных артерий, первыми признаками которого являются интенсивные приступообразные боли в животе и рвота. Боли первоначально локализуя в эпигастрии или области пупка, а затем распространяются по всему животу. Первые часы катастрофы живот мягкий, участвует в акте дыхания, перистальтика выслушивается, симптомов раздражения брюшины нет. При несовременной диагностике или отсутствии адекватного лечения, в том числе хирургического, в течение нескольких часов или 1-2 суток состояние больного резко ухудшается в связи с развитием гангрены кишечника и кишечной непроходимости. Нарастает эндокринная интоксикация, исчезает перистальтика кишечника, появляются признаки разлитого перитонита и наступает смерть. При подозрении на мезентериальный тромбоз необходима срочная консультация хирурга.

Аневризма аорты.

Аневризмой аорты считаю локальные мешковидные выбухания стенки аорты или диффузное расширение диаметра всей аорты более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Формирование аневризмы возможно в любом отделе аорты.

Аневризма грудной аорты выявляется обычно у лиц старше 50 лет. Клиническая картина аневризмы складывается из гемодинамических нарушений и симптомов сдавления соседних органов. Сдавления трахеи и главного бронха проявляется одышкой, кашлем, иногда – стридорозным дыханием. Сдавление правого главного бронха наблюдается при аневризме восходящей части аорты, а левого бронха и пищевода – при аневризме дуги или нисходящей части. Сдавление аневризмой дуги аорты левого возвратного нерва вызывет парез или паралич левой голосовой связки, что сопровождается охриплостью голоса. При больших размерах аневризмы восходящей части аорты может наблюдаться сдавление верхней полой вены с появлением отечности лица.

Наиболее грозным осложнением атеросклероза аорты является расслаивающая аневризма аорты. Она характеризуется разрывом интимы аорт (во время гипертонического криза или физического усилия) и проникновением крови в среднюю оболочку. Образовавшаяся гематома расслаивает стенку аорты и может распространиться до брюшного отдела аорты. При это возможен полный разрыв аорты и массивное внутреннее кровотечение (в полость перикарда или плевральную полость).

Клинические признаки расслоения грудной аорты проявляются внезапным появлением интенсивной жгучей боли за грудиной, в спине или эпигастрии. Боль имеет мигрирующий характер: начавшись в области грудины, она постепенно перемещается по ходу расслоения стенки аорты в область спины, межлопаточного пространства, эпигастрия. АД быстро снижается, развивается острая левожелудочковая недостаточность. При разрыве аорты у больного развивается болевой и геморрагический шок.

Аневризма брюшной аорты чаще встречаются у мужчин. В большинстве случаев она локализуется ниже отхождения от аорты почечных артерий. Аневризма сдавливается органы брюшной полости и нервные сплетения, что вызывает ноющие боли в животе преимущественно слева. При объективном исследовании можно пропальпировать плотное, малоболезненное пульсирующее опухолевое образование слева от позвоночника. Над областью аневризмы часто выслушивается систолический шум. при отсутствии оперативного лечения у большей части больных в течение 1-2 лет наступает разрыв аневризмы. В этом случае появляются внезапные интенсивные боли в животе или поясничной области, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, коллаптоидным состоянием, резким снижением гемоглобина, эритроцитов и гематокрита. При физикальном исследовании определяется вздутие живота, пульсирующее опухолевое образование в брюшной полости. Симптомы раздражения брюшины отсутствуют, поскольку аневризма обычно прорывается в забрюшинное пространство с образованием гематомы. при отсутствии экстренного хирургического вмешательства у 50% больных смерть наступает в первые сутки от начала разрыва, а еще у 40% - в последующие 1-5 дней.

Атеросклероз коронарных артерий проявляется различными клиническими формами ишемической болезни сердца, которые в соответствующих разделах данного пособия.

Атеросклероз почечных артерий проявляется реноваскулярной АГ, систолическим шумом над пораженным почечными артериями, ассиметрией размеров почек при одностороннем процессе, со временем – развитием первично сморщенной почки и ХПН.

Атеросклероз сосудов нижних конечностей проявляются слабостью в ногах, зябкостью и похолоданием конечностей, болями в икроножных мышцах, перемежающейся хромотой, снижением или отсутствием пульсации на бедренных артериях или артериях стоп, появлением трофических, язвенно – некротических изменений тканей нижних конечностей. Систолическое АД на нижних конечностях ниже, чем на верхних на 20 мм рт.ст. и более. Описанный клинический симптомокомоплекс довольно часто связан с выраженным сужением или полной окклюзией брюшной аорты в области ее бифуркации или обеих подвздошных артерий (синдром Лериша). Заболевание встречается преимущественно у мужчин.

Атеросклероз сосудов головного мозга проявляется различными формами цереброваскулярной болезни (ЦВБ) – дисциркуляторной энцефалопатией (снижение памяти и умственной работоспособности, эмоциональная лабильность, нарушения сна, головная боль и др.), хронической вертебробазилярной недостаточностью при поражении позвоночных артерий (головокружение, нарушение равновесия и координации движений, шум или звон в ушах, тошнота). Возможны транзиторные ишемические атаки (ТИА). Более тяжелыми осложнениями атеросклероза сосудов головного мозга являются мозговой инсульт (чаще ишемический), выраженные и стойкие расстройства психики (деменция).